Analiza środków leczniczych : praca zbiorowa

392 Pages·2013·18.443 MB·Polish

by  Anna Gumieniczek

Praca zbiorowa pod redakcją
Anny Gumieniczek

WydanieIIpoprawioneizaktualizowane
Lublin 2013
2 Analizaśrodkówleczniczych
Skład w systemie TyX/IXTpX i projekt okładki: Łukasz Komsta
Skład wzorów chemicznych i korekta techniczna drugiego wydania: Anna Berecka
Korekta merytorycznadrugiego wydania: Anna Gumieniczek, Dorota Kowalczuk
Wydanie II poprawione i uzupełnione.
Anna Berecka, Joanna Drozd, Anna Gumieniczek, Hanna Hopkała, Tadeusz Inglot,
© 2009, 2013 Łukasz Komsta, Dorota Kowalczuk, Beata Paw, Rafał Pietraś, Arkadiusz Pomykalski,
Lech Przyborowski, Robert Skibiński, Tomasz Sławik
ISBN 978-83-62648-25-2
Wszelkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana, kopiowana, prze-
chowywana w systemach udostępniania danych ani przesyłana elektronicznie bez uprzedniej pisemnej
zgody wydawcy oraz autorów.
Wydawca, druk:
Wydawnictwo, Drukarnia BEST PRINTs.c.
tel/fax: [phone]
20-060 Lublin, ul. Głowackiego 35
Autorzy:
dr n. farm. Anna Berecka
dr n. farm. Joanna Drozd
prof. dr hab. n. farm. Anna Gumieniczek
prof. dr hab. n. farm. Hanna Hopkała
dr n. farm. Tadeusz Inglot
dr hab. n. farm. Łukasz Komsta
dr hab. n. farm. Dorota Kowalczuk
dr n. farm. Beata Paw
dr n. farm. Rafał Pietraś
dr n. farm. Arkadiusz Pomykalski
prof. dr hab. n. farm. Lech Przyborowski
dr hab. n. farm. Robert Skibiński
dr n. farm. Tomasz Sławik
Spis treści
1 Wstęp
Badania wstępne środków leczniczych
2.1 Badania organoleptyczne. La aaa aanaanaaaa aa aacai.
2.2 Badania właściwościfizykochemicznych a aaaaeaa aaa cana adi.
2.2.1 Rozpuszczalność Lazne naeaaaaaaa aaa,
2.2.2 Inne właściwości fizykochemiczne . Lua eee aaai 13
Próby spalania
14
Jakościowa analiza elementarna 15
4.1 Wykrywanie węgla LL aaa ana aaaaaia 15
4.2 Wykrywanie Wodotu La aaa annannnnnnnnnnaaaaa a: 15
4.3 Wykrywanie azotu,siarki i łuorowców LL uuaaa aaa aaa aaa: 15
4.3.1 Wykrywanie azotu La each 16
4.3.2 Wykrywanie slarkh Lan nanznnaaa ach 16
4.3.3 Wykrywanie fłuorowców . La uoaoa anna eeaaa aa 17
Wykrywanie kationów i anionów
5.1 Reakcje najon amonowy (NH) Lua euaaaaaaaaanaazaaaana nania
5.2 Reakcje najon bizmutu(1l) (BS)... uuuaaaaaaa aan a aaa i,
5.3 Reakcje najon cynku (Zn*) LLL uuu aa aaa aaa aai
5.4 Reakcje najon glinu (APP) ....uuuaaaaaaaaaaaananaaa aaa
5.5 Reakcje najon magnezu (Mg?*) LLL nanaii
5.6 Reakcje najon potasu (K*) LL Luuuaaaaaaanaaaa na nnaanaaaca
5.7 Reakcje najonsodu (Nat) LLL. uuu aaaaaaana aaa iaai
5.8 Reakcje najon wapnia (Caż*)....uuaaaaaaaaanannnnn nan anaiaa
5.9 Reakcje najon żelaza(1I) (Fe?*) i żelaza(11l) (Fe**) ......oooaaaaaaaaiaa.
5.10 Reakcje na fłuorowce LL uaaaaeaaaaaaaaa zazna zaaccaiih
5.11 Reakcje najon azotanowy (NOg) Lua aaa aaa aaa aaa aaa aaaa aa
5.12 Reakcja najon boranowy (BO) i tetraboranowy (B4O7) . . . . aaa aaa iii
5.13 Reakcje najon fosforanowy (POY) Lu uaaaaaaaaaa aaa aaa aaaaaaaa
Spistreści 5

5.14 Reakcje najon siarczanowy (SO4) a Lo eee aaa 26
5.15 Reakcje najon węglanowy (COŻ) uaaaaaaaaaaaaaa zaa aaaaaaai, 27
5.16 Reakcje najon cytrynianowy aaa aaa aasa ac 27
5.17 Reakcje najon głukonianowy een ea aaa 28
5.18 Reakcje najon mleczanowy Lennona saaa 28
5.19 Reakcje najon octanowy LL eee eeeaa ai 29
5.20 Reakcje najon winianowy Lae nnwnnnnn aaa i: 29
6 Reakcje grup funkcyjnych 30
6.1 Grupaalkoholowa La aan caać 30
6.2 Grupaamidowa . nana anna aa j 31
6.3 Grupaaminowa. ane nnnwnnnnnnz ana waaj 32
6.4 Grupa esttowa ou aaa nnn oai 37
6.5 Grupa fenolowa Loewe eea c: 38
6.6 Grupa karboksylowa La a aan nazaan ea caaa i. 42
6.7 Grupanibtowa arena aa ao 43
6.8 Związki redukujące i zawierające wiązania nienasycone... u. auaaaaaa aaa aai: 44
7 Reakcje wspólne grup leków 46
7.1 Reakcje barwne... La nnnnna nna a a. 46
7.2 Reakcje sulfonamidów La ann naa. 49
7.3 Reakcje penieylin Lennona nna ca ii 50
7.4 Reakcje tetracyklm La ozna a ae 52
15 Reakcje pochodnych kwasu barbiturowego . Lua aaa naa awa aa 54
7.6 Reakcje steroldów . LL ao anna nai i 56
7.7 Reakcje pochodnych fenotliazyny Lana nnana nace 58
7.8 Reakcje zasadowych związków heterocyklicznych . - aaa aaa naci i 59
7.9 Reakcje pochodnych purymy Leao nnnazaa nana saa ii 59
8 Analiza form leków 61
9 Badanie czystości substancji leczniczych 64
10 Inne badania
69
10.1 Oznaczanie wody LL aaa asa ca 69
10.1.1 Oznaczanie wody metodą KARLA-FISCHERA ....Luaaea a aaa aaa aa 69
10.1.2 Oznaczanie wody metodą destylacji . aaa aaa aaa aa 70
10.2 Oznaczanie straty masy po suszeniu .. Lea aaa aa aaaaaa aaa aaa ai 10
10.3 Oznaczanie popiołu siarczanowWego aaa aa aaaa nana rawa 70
10.4 Oznaczanie popiołu całkowitego. a aaa anaaane aa sa aa a: 71
10.5 Identyfikacjai kontrola pozostałości rozpuszczalników .. aaa aaa aa aa aaaaaii 71
6 Analizaśrodkówleczniczych

11 Analiza ilościowa klasyczna 73
11.1 Alkacymetnia Lua eee ener A 73
11.1.1 Alkacymetria w środowisku niewodnym aaa aaa aaa eee aan a cia a 74
11.1.2 Wskaźniki stosowane w alkacymetrii „. aaa eee eaaaaaa aaa nna ii 76
11.2 Argentometnia Lane enea 18
11.3 Azotynometia Lae een 2 79
11.4 Bromianometnia Loewe nna wa 4 A 80
11.D Gerometria Looe nn wne 0 A 81
LLG Jodometia Laon anni e A 81
11.7 Kompleksometna . aa aaa 2 81
11.8 Manganianometria La aaa een 2 84
85
12 Metody instrumentalne
12.1 Metody elektrochemiczne a anna 00 85
12.1.1 Miareczkowanie potencjometryczne . . aan een wio 85
12.1.2 Miareczkowanie amperometryczne . Le aan n nana aa w 00 85
12.1.3 Konduktometria . Lua nne nen 2 1 86
12.2 Metody optyczne LL a aaa nna 0 2 86
12.2.1 Absorpcyjna spektrofotometria w nadfiolecie i świetle widzialnym... ....... 86
12.2.2 Absorpcyjna spektrofotometria w podczerwieni . . . « «aaa ae ass + 1221 88
12.2.3 Fluorymetria La ann 22 89
12.2.4 Refraktometria Loewe nna r 4 0 1 89
12.2.5 Polarymetria u oe 2 A 89
12.2.6 Dichroizm kołowy Loo een nana 0 > 89
12.3 Metody rozdzielcze «ua ea ŁA 90
12.3.1 Chromatografia cienkowarstwowa (TLG)... aaa aeaaaaaaa aaa: 90
12.3.2 Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) .. « «4442222421: 91
12.3.3 Elektroforeza kapilarna (CE) . . La eee een nara r 02 93
95
13 Walidacja metod analitycznych
13.1 Ocena statystyczna wyników analizy La aaa eee aaa nnee cc 02 97
13.2 Ocena statystyczna wyników kalibracji « . ea e eee ae n 0+ 2 100
104
14 Izomeria leków
15 Nazewnictwo wielofunkcyjnych związków organicznych 112
16 Klasyfikacja anatomiczno-terapeutyczna leków (Indeks ATC) 130
134
17 Część szczegółowa
390
18 Literatura
Rozdział 1
Wstęp
Ocenajakości leków ma podstawowe znaczenie dla zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa farmako-
terapii. W kontrolijakości leków najczęściej stosuje się metody analizy chemicznej. Badania te obejmują
zwykle identyfikację (wykrycie lub potwierdzenie tożsamości) produktu leczniczego, badanie czystości
(wykrycieewentualnych zanieczyszczeń, powstałychwczasieprodukcji lubprzechowywania) ioznaczenie
zawartych w leku substancji biologicznie aktywnych.
Analitykleków wswojej pracystosuje metody zalecone przez obowiązujące normy, apodstawowym zbio-
remnormocenylekówjest farmakopea.Wwiększościkrajóweuropejskichanalitykdysponujefarmakopeą
krajową (w Polsce obecnie obowiązuje Farmakopea Polska IX) i Farmakopeą Europejską. Należyjednak
pamiętać, że szybki postęp farmakoterapii i ciągłe badania w zakresie metod analizy powodują wpro-
wadzanie nowych norm i modyfikację dotychczasowych, stąd kolejne wydania farmakopei i suplementy.
Skłania to także do opracowywania nowych podręczników ułatwiających realizację zajęć dydaktycznych
z zakresu analizy leków, w ramach przedmiotu nauczania chemii leków.
Wniniejszympodręcznikuprzytoczonewczęściszczegółowej monografie 171 środkówleczniczychpoprze-
dzono omówieniem ogólnych zasad i metod analizy leków, nie unikając pewnych powtórzeń materiału,
który powinien być znany studentom III roku Wydziału Farmaceutycznego, m.in. z zajęć chemii anali-
tycznej,fizycznej, organicznej, co maułatwić korzystanie z podręcznika. Oprócz podanych w FP prób na
tożsamość imetod oznaczaniawybranychśrodkówleczniczych, wskazano szeregdodatkowych możliwości
badania analitycznego. Metody te pozwalają analitykowi nauzyskanie istotnych wiadomościo fizykoche-
micznych właściwościach leków czy ewentualnej potrzebie izolacji substancji z mieszanin. Mogą też być
przydatne w ocenie (walidacji) metody analitycznej. W części wstępnej, gdzie było to potrzebne dlazro-
zumienia złożonych postępowań analitycznych, wyjaśnionoje podaniem schematów reakcji chemicznych
i ich omówieniem.
W drugim wydaniu naszego podręcznika poprawiono wszystkie zauważone błędy, a także uwzględniono
zmianywprowadzoneprzezIXwydanieFarmakopeiPolskiej. Poszerzonotakżerozdziałdotyczącybadania
zanieczyszczeń.
Ważne uwagi dlakorzystających z tego podręcznika: dla uzyskania pomyślnych rezultatów pracy, zasady
podanetutaj lub zalecane przez nauczycieli akademickich nazajęciach, powinnybyć dokładnie przestrze-
gane. Należy również zachować ostrożność w wykonywaniu prób chemicznych, dbając o bezpieczeństwo
własne i współćwiczących.
Autorzy
Rozdział 2
Badania wstępne środków leczniczych
Do badań wstępnych należą: badania organoleptyczne, badania właściwości fizykochemicznych oraz re-
akcje chemiczne analizy pierwiastkowej i grup funkcyjnych.
2.1 Badania organoleptyczne
Analizowanesubstancje możnapodzielićnaciałastałekrystalicznelubbezpostacioweorazciecze. Zapach
pozwalawstępnie zidentyfikowaćniektóresubstancje leczniczetakiejaknp. metenamina, salicylan fenylu.
Zabarwienie ułatwia w wielu przypadkach rozpoznanie poszczególnych substancji, a tym samym wyklu-
cza dużą grupę związków bezbarwnych. Do związków wykazujących zabarwienie należą np. etakrydyny
mleczan, galusan bizmutu(1II).
Uwaga: W badaniach organoleptycznych unika się badaniasmaku!
2.2 Badania właściwościfizykochemicznych
2.2.1 Rozpuszczalność
Rozpuszczalność jako cecha dość ściśle związana z budową chemiczną substancji jest wykorzystywana
w analizie jakościowej do orientacyjnego podziału związków na grupy o zbliżonej budowiei właściwo-
ściach. O rozpuszczalności w pewnym stopniu decyduje podobieństwo budowy substancji rozpuszczanej
i rozpuszczalnika, dlatego w rozpuszczalnikach polarnych związki o charakterze polarnym rozpuszczają
się łatwiej, a związki niepolarne trudniej. Większość związków organicznych składa się z części polarnej
i niepolarnej, a ich wzajemny stosunek wyznacza rozpuszczalność w wodzie i innych polarnych rozpusz-
czalnikach. Między cząsteczkami substancji ciekłych i stałych występują siły wiążące wynikające z wza-
jemnychoddziaływań. Wzrost masycząsteczkowej zwiększadziałaniesił międzycząsteczkowychwciałach
stałych, z czym wiąże się przeważnie zmniejszenie rozpuszczalności, gdyż proces rozpuszczania wymaga
pokonania sił międzycząsteczkowych. Największy wkład do oddziaływań międzycząsteczkowych wnoszą
wiązania wodorowe i siły VAN DER WAALSA. Te pierwsze, słabsze od typowych wiązań walencyjnych,
oenergii ok. 20-30 kJ/mol, mogąpowstawać międzycząsteczkami tego samego lub różnych związków po-
siadających czynne protony oraz atomy z wolnymi parami elektronowymi(tlen, azot). Oddziaływaniom
van der Waalsa ulegają wszystkie cząsteczki, a ich energia (4-8 kJ/mol) jest proporcjonalna do masy
cząsteczkowej. Względne wielkości oddziaływań tego typu oceniasię najczęściej intuicyjnie napodstawie
ilości ugrupowań mogących uczestniczyć w tworzeniu wiązań wodorowych (np. OH, NH, COOH, CO,
CN, SO;H) i z wielkości cząsteczki.
Jeżeli substancja A będzie rozpuszczana w rozpuszczalniku R, to oddziaływania w roztworze będą efek-
tem oddziaływań pomiędzy cząsteczkami identycznymi (A-A, R-R) oraz między cząsteczkamisubstancji
rozpuszczanejirozpuszczalnika(A-R). RozpuszczalnośćsubstancjiAzależećbędzieodsiłyoddziaływania
A-Rwzględemoddziaływań A-A i R-R. Jeżeli będzie onamała, toobie substancje zachowająswoje fazy,
gdy będzie podobna lub większa od pozostałych, to cząsteczki A będą przechodzić do rozpuszczalnika.
Rozpuszczalność jest pojęciem w pewnym stopniu umownym, ponieważ obejmuje rozpuszczanie w wy-
Rozdział2. Badaniawstępneśrodkówleczniczych 9

niku przezwyciężenia przyciągania międzycząsteczkowego, ale także rozpuszczanie zachodzące w wyniku
reakcji chemicznych.
Najczęściej badania rozpuszczalności przeprowadza się w następujących rozpuszczalnikach: wodzie (roz-
puszczalnik polarny obojętny), rozcieńczonych (50 g/l) roztworach wodorotlenku sodu, wodorowęglanu
sodu i kwasie solnym (50 g/l) (rozpuszczalniki polarne aktywne). Klasyczny schemat badania rozpusz-
czalności obejmuje także eter dietylowy (rozpuszczalnik niepolarny), kwas siarkowy (1,762 kg/l) i kwas
fosforowy (1,44 kg/1) (rozpuszczalniki polarne aktywne).
Woda jest rozpuszczalnikiem bardzo polarnym. Rozpuszczać się w niej powinny wszystkie substancje
o podobnej lub większej liczbie grup polarnych w stosunku do niepolarnych. Eter dietylowy posiada
małą cząsteczkę i słabo zasadowe wolne pary elektronowe mogące w małym stopniu uczestniczyć w wią-
zaniu wodorowym z kwasami. Powinien więc rozpuszczać związki rozpuszczalne w wodzie zawierające
niektóre grupy niepolarne z niewielkimi fragmentami polarnymi (grupa El, np. niższe homologi alkoho-
li, aldehydów, ketonów, kwasów, estrów,fenoli, amin, nitryli i fenoli wielowodorotlenowych). Nie będzie
natomiast rozpuszczał związków z dominującymi grupami polarnymi (grupaE2, np. kwasy wielokarbok- _
sylowe, hydroksykwasy, alkoholewielowodorotlenowe,niektóreamidy, aminokwasy, aminoalkohole, kwasy _
sulfonowe,sole).
Woda
+ b
2 NaHCO, Hb
R ————
Kw Kwo z R
mocne słabe związki związki
kwasy kwasy zasadowe obojętna Ha$04
zazotem
isiarką
—+ ———,-_
H;PO4 N
> > związki
i 2 niereaktywne
związki
obojętne (2.1)
Do substancji farmakopealnych rozpuszczalnych w wodzie i eterze dietylowym należą np. kwas mrów-
kowy, kwas octowy, kwas mlekowy, etanol, rezorcyna. Do substancji farmakopealnych rozpuszczalnych
w wodzie, a nierozpuszczalnych w eterze należą np. kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbowy,
glukoza, metenamina, nikotynamid oraz sole sodowe i potasowe kwasów karboksylowych, enoli, imidów
i sulfonamidów, a także sole zasad organicznych (chlorowodorki, azotany, fosforany, siarczany, winiany).
Rozpuszczalnośćwroztworzewodorotlenkusoduuwarunkowanajest możliwościązajściareakcjii powsta-
niasolisodowychrozpuszczalnychwwodzie.Takareakcjajestmożliwawprzypadkuzwiązkówkwasowych
charakteryzujących się obecnościądodatnio spolaryzowanego atomu wodoru. Do tej grupy należą: kwasy
aromatyczne, np. kwas benzoesowy, salicylowy, acetylosalicylowy, pochodne kwasu barbiturowego, imidy
(teofilina, teobromina), enole (fenylobutazon), sulfonamidy, tetracykliny, niektóre nitrozwiązki. Estry za-
wierające do 5-6 atomów węglaw cząsteczce podczas wytrząsania w roztworze wodorotlenku sodu mogą
ulegać hydrolizie.
COOH COONa
Q + Na0H —» + HO
(2.2)