Altérations du métabolisme cardiaque associées à des désordres génétiques de l'oxydation des ... PDF
Preview Altérations du métabolisme cardiaque associées à des désordres génétiques de l'oxydation des ...
Université de Montréal Altérations du métabolisme cardiaque associées à des désordres génétiques de l’oxydation des acides gras à chaîne longue chez la souris Par Roselle Gélinas Département de Nutrition Faculté de Médecine Thèse présentée à la Faculté des études supérieures en vue de l’obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.) en nutrition Août 2011 ©, Roselle Gélinas, 2011 Université de Montréal Faculté des études supérieures Cette thèse intitulée : Altérations du métabolisme cardiaque associées à des désordres génétiques de l’oxydation des acides gras à chaîne longue chez la souris présentée par : Roselle Gélinas a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes : Dre Stephanie Fulton, président-rapporteur Dre Renée Ventura-Clapier, examinateur externe Dr Denis Deblois, membre du jury Dre Christine Des Rosiers, directeur de recherche Dr Edgar Delvin, représentant du doyen de la FÉS Résumé iii Résumé (version anglaise) v Table des matières vii Liste des tableaux ix Liste des figures xi Liste des abréviations xv Remerciements xvii Dédicace xix L’avant-propos xxi ii iii Résumé Bien que le changement dans le choix des substrats énergétiques des acides gras (AGs) vers les glucides soit considéré comme bénéfique pour le cœur insuffisant, il n’est pas clair à savoir pourquoi les patients atteints de désordres de la β-oxydation (β-OX) des AGs à chaîne longue (AGCLs) développent des troubles du rythme et des cardiomyopathies. De plus, le traitement actuel ne permet pas de prévenir l’apparition du phénotype clinique chez tous les patients, spécifiquement en condition de jeûne ou de stress. Ainsi, plusieurs modèles de souris déficientes pour des enzymes impliquées dans l’oxydation des acides gras ont été développés de manière à améliorer les connaissances de la maladie ainsi que les traitements offerts aux patients. À cet égard, cette étude vise à évaluer le phénotype métabolique et fonctionnel des cœurs de souris déficientes pour le récepteur activé de la prolifération des peroxysomes-α (PPARα), un facteur de transcription des gènes impliqués notamment dans la β-OX des AGs, et pour la déshydrogénase des acyl-CoA à très longue chaîne (very-long chain acyl-CoA dehydrogenase, VLCAD), le déficit de l’oxydation des AGCLs le plus commun chez l’humain. L’approche expérimentale utilisée comprend plusieurs techniques dont (i) la perfusion ex vivo de cœur de souris au travail combinée à l’utilisation de substrats marqués au carbone 13 (13C) et à l’analyse par chromatographie gazeuse-spectrométrie de masse (GCMS), (ii) l’analyse de l’expression génique par qPCR et (iii) l’analyse de l’activité électrique du cœur in vivo par télémétrie. De manière inattendue, les résultats de cette étude menée chez la souris ont permis de mettre en évidence que des déficits pour des protéines impliquées dans l’oxydation des AGCLs sont associés à des altérations du métabolisme (i) des glucides, (ii) des AGs polyinsaturés (AGPIs), et (iii) mitochondrial, incluant l’anaplérose, en plus d’être liés à des désordres de la fonction électrique du cœur, à savoir une prolongation du segment QTc. Pris dans leur ensemble, les résultats de cette thèse pourraient servir à l’élaboration de nouvelles iv interventions métaboliques destinées à améliorer les traitements possibles et donc, la qualité de vie des patients atteints de désordres héréditaires de la β-OX des AGCLs. Mots clés : métabolisme énergétique cardiaque, désordres de l’oxydation des acides gras, anaplérose, perfusion ex vivo de cœur de souris, segment QT v RÉSUMÉ (version anglaise) While a shift from fatty acids to carbohydrate is considered beneficial for the failing heart, it is unclear why patients with fatty acid oxidation disorders present clinical manifestations such as cardiomyopathy, arrhythmia and conduction defects. Unfortunately, the current nutritional treatment for these patients is limited in its ability to prevent these symptoms, especially under fasting and stress conditions. Many mouse models of fatty acid oxidation deficiency have been developed to improve the knowledge of the disease and the treatment of these patients. In this regard, this study aims to characterize the metabolic and functional phenotype of hearts from mice that are deficient for the peroxisome proliferator-activated receptor α, a transcription factor for gene involved in fatty acid oxidation, and very long chain acyl-CoA dehydrogenase, the most common inherited long chain fatty acid oxidation disorder in human, under various conditions. In this study, numerous approaches have been used, which includes validated experimental paradigms, namely, (i) ex vivo heart perfusion in the working mode with concomitant evaluation of myocardial contractility and metabolic fluxes, employing 13C-labeled substrates combined with mass isotopomer analysis by gas chromatography coupled to mass spectrometry, (ii) gene expression analysis by qPCR and (iii) electrocardiogram monitoring in vivo by telemetry. Unexpectedly, results from the present thesis demonstrate that fatty acid oxidation disorders cause alterations in metabolism of (i) carbohydrates (ii) polyunsaturated fatty acids of the omega-3 type, specifically docosahaexanoic acid, and (iii) mitochondria including anaplerosis, in addition to lead to functional abnormalities, namely a prolongation of the QT interval. Altogether, results from this thesis could contribute to new metabolic therapy development to improve the quality of life of the patients with inherited long chain fatty acid oxidation disorder. vi Key words: Cardiac metabolism, fatty acid oxidation disorders, anaplerosis, mice heart perfused ex vivo, QT interval
Description:The list of books you might like
