HANDBUCH DER EXPERIMENTELLEN PHARMAKOLOGIE BEARBEITET VON B. BEHRENS.BERLIN • W. BLUME-BONN · J. C. BOCK-KüPENHAGEN • R. BOEHMt LEIPZIG • E. BtlRGI -BERN • M. (JREMER -BERLIN · A. R. CUSHNY t-EDINBURGH W. E. DIXON t-CAMBRIDGE • F. EICHHOLTZ-HEIDELBERG • 0. EICHLEB-GIESSEN A.ELLINGERt-FRANKFURT A. M. · PH.ELLINGER-DüSSELDORF • E.ST. FAUSTt-BASEL F. FLURI-WÜRZBURG • A. W. FORST-MüNCHEN • H. FtlHNER-BONN • R. GOTTLIEBt HEIDELBERG • F.HAFFNER-TüBINGEN • G.HECHT-ELBERFELD • A.HEFFTERt-BERLIN F. HENDRYCH -PRAG · E. HESSE· BRESLAU • W. HEUBNER-BERLIN • P. BEYMANN. ESSEN· R.HÖBER-PLYMOUTH • REID HUNT-CAMBRIDGE (U.S.A.) • M. JA(JOBY-BERLIN G. JOACHIMOGLU- ATHEN · A. JODLBAUER- MüNCHEN • E. KEESER- HAMBURG R. KOBERT t-ROSTOCK • M. KOCHMANN-HALLE A. S. • J. M. KOLTHOFF-MINNEAPOLIS H.LANGECKER-PRAG · L.LENDLE-LEIPZIG • A.LOEWY-DAVOS · R.MAGNUSt-UTRECHT J. POHL-HAMBURG · E. POULSSON-OSLO · P. PULEWKA-TüBINGEN • F. RANSOM CAMBRIDGE · E. BORDE t-HEIDELBERG • E. ROST-BERLIN • E. RUICKOLDT-ROSTOCK A. SCHNABELt-BERLIN • H. SCHLOSSMANN-DüSSELDORF • K. St'HtlBEL-ERLANGEN R. W. SEUFFERT" ANKARA · E. SIEBURG- HAMBURG · E. STARKENSTEIN. PRAG H. STEIDLE-WüRZBURG • W. STRAUß-MüNCHEN · P. TRENDELENBURGt -BERLIN H. WEDEN-PRAG • H. WIELANDt-HEIDELBERG · K. ZIPF-KONIGSBERG I. PR. HERAUSGEGEBEN VON t A. HEFFTJ1~R EHEM. PROFESSOR DER PHARMAKOLOGIE AN DER UNIVERSITÄT BERLIN FORTGEFÜHRT VON W.HEUBNER PROFESSOR DER PHARMAKOLOGIE AN DER UNIVERSITÄT BERLIN DRITTER BAND 2. TEIL ALLGEMEINES ZUR PHARMAKOLOGIE DER METALLE EISEN - MANGAN - KOBALT - NICKEL MIT 66 ABBILDUNGEN Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH 1934 ISBN 978-3-642-51955-0 ISBN 978-3-642-52017-4 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-52017-4 ALLE RECHTE, INSBESONDERE DAS DER iJBERSETZUN(1 IN FREMDE SPRACHEN, VORBEHALTEN. COPYRIGHT 1934 BY SPRINGER-VERLAG BERLIN HEIDELBERG URSPRUNGLICH ERSCHIENEN BEI JULIUS SPRINGER IN BERLIN 1934. Vorwort. Wiederum ist eine längere Reihe von Jahren verflossen, seitdem der vorige Teil des Handbuchs, die erste "Hälfte" des 3. Bandes, herauskam. Die weitere Entwicklung hat gezeigt, daß die ursprüngliche Schätzung von Heffter über die Verteilung des Gesamtmaterials insofern nicht ganz zutreffend war, als die Pharmakologie der anorganischen Stoffe ein ungeahnt großes Gebiet von Befunden und Problemen, daher auch entsprechender Literatur umfaßt; in sonderheit gilt dies für die Rchweren Metalle. DieR hat einmal zur Folge gehabt, daß die Bearbeitung dicr:;es GebieteR von den anfangs dazu in Aussicht ge nommenen und bereiten Autoren sehr bald als eine ungewöhnlich große Auf gabe erkannt wurde, die lange Zeit in Anspruch nahm, auch zwangsläufig eine immer weitere Verteilung des gesamten Stoffes notwendig machte, daß aber zweitem;; der Umfang der Manuskripte zum Teil gewaltige Ausmaße annahm. ~js wurde zur Unmöglichkeit, eine zweite "Hälfte" des 3. Bandes herauszugeben: sie würde unförmlich erscheinen. Vielmehr mußte eine weitere Unterteilung erfolgen. Als zweite Abteilung des 3. Bandes erscheint somit nun neben einem allgemeinen Aufsatz die Bearbeitung der Eisengruppe. Für die übrigen Metalle liegen die Manuskripte zum größten Teil bereits im Satz vor, der Rest ist ebenfalls weitgehend gefördert. Ich glaube, die Herausgabe der (voraussichtlich zwei) weiteren Abteilungen des 3. Bandes in kurzen Abständen vollziehen zu können. Dann wird auch das Register für das ganze Heff tersche Handbuch erscheinen, mit dem ein sehr sachverständiger Bearbeiter betraut ist. Wer die einzelnen Artikel- auch im Vergleich zu den früheren und künf tigen Bänden - betrachtet, wird notwendigerweise finden, daß sie je nach der Wesensart des Autors verschieden ausgefallen sind, und vielleicht mit keinem völlig zufrieden Hein. Wo entsprechend dem eigentlichen Sinn des Handbuchs eine vollständige Übersicht über die Angaben der Weltliteratur erstrebt wurde, wird vielleicht über Weitschweifigkeit zu klagen sein, wo andererseits eine Auswahl aus der }'üllc des Materials zu genügen schien, wird der Vor wurf der Subjektivität erhoben werden können. Übrigens muß ich bemerken, daß ich mit Rücksicht auf die Benutzbarkeit und Bezahlbarkeit des Hand buchs - wie auch auf das Tempo seiner Fortführung und Vollendung - eine wirklich absolute Vollständigkeit der Angaben gar nicht zulassen durfte. Als Herausgeber kenne ich kein probates Mittel, Fachgenossen zu finden oder zu erzeugen, deren Darstellungsweise so einheitlich wäre, wie es das Opti mum eines Handbuch;.; verlangen würde. Ich hin bereit, alle Vorwürfe wegen etwa empfundener Mängel auf mich zu nehmen, wenn ich solche dadurch von den Vedassern ablenken kann. Denn diesen gegenüber empfinde ich nichts als eine tiefe Dankbarkeit für die Opferwilligkeit, mit der sie sich in den Dienst des Handbuchs gestellt und um eine Befolgung der ausgesprochenen Wünsche Lemüh1. haben. IV Vorwort. ~elbl:ltverständlich bin ich mir- in Gemeinschaft mit dem Verlage bewußt, daß das Handbuch in manchen Kapiteln seiner früheren Bände bereits merk lich zu veralten beginnt. Um jedoch die darin investierten Mühen und Kosten in möglichst lohnender Form nutzbar zu erhalten, sind "Ergänzungsbände" für das Handbuch in Vorbereitung, wie bereits früher angekündigt wurde; darin soll unter Voraussetzung des in früheren Artikeln niedergelegten Materials ~ an dieses anknüpfend - der inzwischen errungene Stand unserer Kenntnisse dargestellt werden, natürlich unter Festhaltung der allgemeinen Anordnung. Überdies soll es mein Bestreben sein, besonders in den ersten Ergänzungsbänden auch für Ausfüllung der im Handbuch an verschiedenen Stellen nachweisbaren Lücken Sorge zu tragen. ~oweit ich zu urteilen wagen darf, besteht begründete Hoffnung, daß alle diese Versprechungen sich in einem wesentlich kürzeren Zeitraum erfüllen werden, als die Zeitspanne zwischen dem Erscheinen des letzten und des neuen Teilbandes befürcqtcn lassen könnte. Berlin, im März 19:34. Wolfgang Heubner. Inhaltsverzeichnis. Seite Allgemeines zur Pharmakologie der Metalle. Von Professor Dr. W. Heubner- Berlin. (Mit 13 Abbildungen) 621 l. Metallsalze . . . . . . . . . . . 621 a) Struktur . . . . . . . . . . . 621 b) Metallsalzlösungen und Eiweiß 628 e) Metallsalze und Nichteiweißstoffe 639 2. Metallorganische Verbindunw·n. 640 :~. Kolloidale Metalln 640 4. Metallprokino . . . . . . . . ß44 ll. OligodynamiHdw Wi•·kuug ... fi44 6. Mct::tllwirkungen auf .Fermente u. dgl. . 61)1 7. Mdallwirkungen an Einzelzellen und einfachen Organismen. 6ii.') a) 1-lpezifität der Metallwirkungen . . . . . . . 656 b) Wirkungsmechanismus .......... . 657 e) Einzeldaten über Zellschädigung durch Metalle 667 d) Zellstoffwechsel . . . . . . . . 667 S. .,l~eizwirkung" kleinster Metalldosen 670 9. Metallwirkungen an Metazoen 673 a) Pflanzen. 67:l b) Tiere ..... . 674 Eisen. Von Professor Dr. K Starkenstein-Prag. (Mit 40 Abbildungen) . 682 J. Gcschichtliehes .. 682 JL Allgemeine Grundsätze zur Abgrenzung der Begriffe "Physiologie" und "Pharmakologie" des Eisens .................. 692 lll. Versuch einer Erklärung der besonderen Stellung des Eisens unter den Metallen als Baustein der lebenden Substanz. . . . . . . 695 JV. l':igensehaften des Eisens und seiner Verbindungen, die für die Pharmakologie und Physiologie von Bedeutung sind 698 J. Löslichkeit. . . 6!JS 2. Oxvdationsstufe 701 3. Biß'dung~art . . 706 4. Dissoziation . . 723 5. Dialvsierbarkeit 724 6. Neigung zur Kolloidität. 726 7. l<}iweißfällung . . . . . 731 8. Agglutination . . . . . 734 (). Hämolyse . . . . . . . 736 10. Katalytische Wirkungen 737 V. Ph!Ll'makologischc Gruppierung der Eisenverbindungen. 747 vr. Tabellen über Zusammcnsct,zung und Eigenschaften der l~iHeJiver- bindungen. . . . . . . . . . 756 \'lL Methodik der Eisenanalyse 760 Vlll. Eiwn im Pflanzenreich . . . 79:! VI Inhaltsverzeichnis. Seite IX. Tabellen über den Eisengehalt von Pflanzen und pflanzlichen Organen . . . . . . 807 X. Eisen im Tierreich . . . 814 A. Schicksal des Eisens im Organismus. 814 1. Voraussetzungen für die Resorptionsfähigkeit einer Eisenverbindung (Schicksal des Eisens im Magen, im Darm und im subcutanen Binde- gewebe) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 814 2. Resorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 838 a) Eisenbestimmungen im Harn als Beweis stattgefundener Eesorption 838 b) Schlußfolgerungen auf die Resorption aus der Fe-Ausscheidung im Stuhl und aus der Bestimmung des nichtresorbierten Anteils . . . 839 c) Bestimmung des nichtresorbierten Anteils der in eine abgebundene Darmschlinge gebrachten Eisenmenge. . . . . . 845 d) Resorptionsberechnungen aus Fistelversuchen . . . . . . . . 847 e) Resorptionsbestimmung aus dem Bilanzversuche. . . . . . . . . 849 f) Histoehemischer Eisennachweis in den einzelnen Abschnitten des Magendarmkanals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8ii9 g) Die histoehemisehe Heaktion :r,um Naclnwis ch•r ResurptionHWl'ge des l~isens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81i7 h) ~;rrcclmung dm· lksorptiousgrößc ans der Zunahme de>s 'I<JisPngchalts der Organe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1:\H!) i) Resorptionsbeweise auf c;rundlage physiologischer und tlwmpeutisdwr Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1:17:3 k) Toxische Wirkungen des Eisens als Beweis seiner Resorption . . . 874 J) Die Resorbicrbarkeit der Eisenverbindungen nach parenteraler Appli- kation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 877 3. Verteilung des resorbierten Eisens im Organismus . . . . . . . . . 880 a) Das Eisen des Blutes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 880 Gesamteisen S. 880. - Hämoglobineisen S. 881. - Nichthämoglobin- cisen S. 885.-Verhalten der ins Blut gelangenden Eisenverbindungen S. 898. - Schicksal des im lebenden Organismus ins Blut auf· genommenen Eisens S. 907. - b) Verteilung und Umwandlung des Eisens in den Organen. . . . . 924 Der chemisch-analytisch bestimmte Eisengehalt dC'r Organe S. 925. - Tabellen über den Eisengehalt menschlicher und tierischer Organe S. 926.-Der histochemisch bestimmte Eisengehalt normaler Organe (Physiologische Siderosis) S. 925.-Der Eisengehalt der Organe unter nichtphysiologischen Bedingungen (Pathologische Siderosis) S. 939. Bedeutung der Milz für den Eisenstoffwechsel S. 944. - Eisen im Zentralnervensystem S. 952.-Bindungsart des Eisens in den Organen S. 9i54. - Oxydationsstufe des in den Organen enthaltenon Eisens S. 95\1. -Schicksal der dem Organismus zugeführten Eisenverbindun- gen in den Organen S. 964. ____: Speicherung des Eisens im reticulo endothelialcn System S. 976. - Verfolgung des Schicksal<> des dem Organismus zugeführten Eisens im. akuten Versuch S. 982. - Das histuchemische Yerha.Jten des Eisens in den Organen naoh Zufuhr ver schiedener Eisenverbindungen S. 989. 4. Ausscheidung des Eisens aus dem Organismus . 998 a) Allgemeines . . . . . . . . . . 998 b) };jisenaussehe.idung mit dem Harn 999 o) Eisenausscheidung mit dem Kote 1017 d) Eisenausscheidung mit der Galle . 1025 e) Eisenausscheidung mit der Milch. 1036 f) Eisenausscheidung durch Speichel- und Schweißdrüsen . 1041 g) Eisenausscheidung durch die Placenta. -- :Eisenstoffwechsol und Eisenhaushalt beim Embryo und beim Neugeborenen 1042 B. Pharmakologische Wirkungen des Eisens . . . . . . . . 1059 1. Allgemeines über die Beurteilung der Wirksamkeit . . 1059 ~. Wirkung de~ Ei~en~ auf Bakterien, Pilze und Enzynw 1061 Inhaltsverzeichnis. VII Seite 3. Wirkungen des Eisens auf Vertebraten . . . . . . . . . 1080 I. Örtliche Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 1080 a) Reizwirkung, Ätzung und Entzündung . . . . . . . . . 1080 b) Adstringierende Wirkung . . . 1083 c) :!~rcchenerregende Wirkung . . 1086 d) Ortlieh blutstillende Wirkung 1087 e) Agglutination und Hämolyse 1089 II. Resorptive Wirkungen. • . . . 1090 a) Allgemeines Wirkungsbild. . . . . 1090 b) Pharmakologische Wirkungen des Eisens in Abhängigkeit von seiner Oxydationsstufe und seiner Bindungsart . . . . . . 1100 ~X) Wirkung einfacher Ferroverbindungen mit anorganisch ge- bundenem Eisen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1104 ß) Einfluß des Anions von Ferrosalzen auf. deren Wirkung 1110 i') Wirkung einfacher Ferriverbindungen mit anorganisch ge- bundenem Eisen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1111 <'J) ~irkung komplexer Verbindungen mit anorganisch gebundenem E1sen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1116 III. Analyse der pharmakologischen Eisenwirkungen . . . . . . 1129 A) Die biokatalytischen Eisenwirkungen im Organismus . . 1130 B) Die Wirkung des Eisens auf Organsysteme und Organe. 1146 I. Blut und blutbildende Organe 1146 2. Stoffwechsel. . 1235 3. Wärmehaushalt . . 1252 4. Wasserhaushalt . . 1253 5. Nervensystem . . . 1254 H. Herz und Kreislauf 1259 7. Atmung . . . . 1265 8. Drüsen . . . . . 1266 9. Muskulatur . . . 1268 a) quergestreifte . 1268 b) glatte (Darm) 1268 C) Sonstige Wirkungen des Eisens 1270 D) Zusammenfassung und Diskussion über das Wesen der pharma- kologischen Eisenwirkung . . . 1273 IV. Toxizität der Eisenverbindungen ................ 1277 V. Chronische Eisenvergiftung ................... 1277 VI. Läßt sich Eisen hinsichtlich seiner physiologischen und pharmakolo gischen Wirkungen durch andere Metalle ersetzen? . . . . . . . 1284 llangan. Von PrivatdoY.ent Dr. Hedwig Langecker-Prag. (Mit 3 Abbildungen) 1287 1. Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1287 2. Chemische und physikalische Eigenschaften . . . . . . . . . . . . . . . 1288 3. Nachweis und Bestimmungsmethoden für Mangan . . . . . . . . . . . . 1298 4. Wirkung auf Eiweiß und Fermente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1301 5. Über Vorkommen des Ma.ngans in niederen Organismen und seine Wirkung auf diese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1306 6. Über Vorkommen des Mangans in Pflanzen und seine Wirkung auf Pflanzen 1312 7. über Vorkommen des Mangans im tierischen Organismus ......... 1323 8. Resorption, Verteilung, Schicksal und Ausscheidung . . . . . . . . . . . 1329 9. Akute Allgemeinwirkung auf Wirbeltiere . . . . . . . . . . . . . . . . 1339 10. Die Toxizität der Manganverbindungen bei Wirbeltieren (akute Vergiftung) 1343 a) Tierart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1343 b) Oxydationsstufe . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1344 c) Die Bedeutung der Bindung . . . . . . . . . . . . . 1349 11. Subakute und chronische Vergiftungen an Wirbeltieren. . . 1349 12. Chronische Manganvergiftung beim -Menschen. Manganismus 1353 VIII Inhaltsverzeichnis. Seite 13. Analyse der pharmakologischen Wirkung . . . 1361 a) Örtliche Wirkungen .......... . 1361 b) Wirkung auf das Blut und die blutbildenden Organe 136:3 c) Wirkung auf das zentrale und periphere Nervensystem 1369 d) Wirkung auf den Kreislauf . . . 1371 e) Wirkung auf den Stoffwechsel . . . 1374 f) Gewöhnung . . . . . . . . . . . r:n7 g) \Virkung auf die Atmung . . . . . 1378 h) Wirkung auf den Magendarmkanal .... 1378 i) Wirkung auf die Leber und sonstige Drüsen 1380 k) Wirkung auf das uropoetische System .. 1383 l) Wirkung auf das Genitalsystem ..... 1385 m) Wirkung auf die Muskeln . . . . . . . . 1387 n) Wirkungen des Mangans auf Sinnesorgane 1388 o) Chemotherapie .......... . 1388 14. Anhang. Manganate und Permanganate . . 1:!91 Kobalt und Nickel. Von Dr. F. Hendrych und Dr. H. W eden-Prag. (Mit 10 Ab bildungen) . . . . . . . . . . . . . . . 1401 Vorkommen und Verwendung . . . . . . . . . 1401 Physikalische und chemische Eigenschaften . . . 1401 Nachweis und Bestimmung ......... . 1415 Reaktionen mit Kolloiden, Lipoiden und Eiweiß. 1420 Wirkung auf Fermente . . . . . . 1424 Zellwirkungen . . . . . . . . . . 142{) Wirkung auf einzellige Organismen . 1428 Wirkung auf Pflanzen . . . . . . 1434 Wirkung auf Tiere . . . . . . . . . 14:l8 Schicksal des Kobalts und Nickels im tierischen Organismus . 1447 Wirkung auf Organsysteme und Organe . . . . . . . . . . 1469 Inhalt der Bände 111/3 und 4. Silber - Quecksilber - Kupfer - Zink - Blei - Gold -- Metalle der Platingruppe -- Aluminiumgruppe - Thallium - Gallium - Indium - Wismut - Wolfram - Molybdän -Uran- Chrom -Cadmium - Zinn -Vanadium-Niobium-Tantal- Titanium - Zirkonium - Seltene Erden - Namen- und Sachverzeichnis. Allgenleines zur .Pharn1akologie der :Metalle\ Von Wolfgang Henbner-Berlin. Mit 13 Abbildungen. Die Wirkungen der Schwermetalle sind sehr mannigfaltig, obwohl gewisse gemeinsame Züge bei vielen, wenn nicht bei allen Metallen wiederkehren, und obwohl der elementare Vorgang, der das ·wesen der Wirkung ausmacht, viel leicht sehr oft prinzipiell der gleiche ist. Beiin Zusammentreffen lebendiger Substanz mit Schwermetallverbindungen kommt eine ganze Reihe ver schiedener Möglichkeiten gegenseitiger Einwirkung in Betracht, die durch die chemische Natur der Metalle und des lebendigen Materials gegeben sind. 1. Metallsalze. a) Struktur. Die einfachsten Verbindungen der Schwermetalle sind ihre Salze mit den gewöhnlichen Säuren wie Silbernitrat, Zinkchlorid, Aluminiumsulfat usw. Als Salze haben diese Substanzen Elektrolytnatur, d. h. sie sind in wäßriger Lösung zum Teil in Form von Ionen vorhanden. Die ältere Vorstellung über die Natur dieser Ionen, nach der es sich ein fach um positiv geladene, also um ein oder mehrere Elektronen verarmte Metall atome handelt, hat heute nur noch in beschränktem Umfang Geltung. Vielmehr tritt die Betrachtung der "Komplexverbindungen" im Sinne von Alfred Werner mehr als irgcndwo sonst bei den Metallsalzen in ihr Recht, von denen sie ja auch ihren Ausgang genommen hat; wenn Verbindungen vom Typus der Eisencyanide, Kobaltiake usw. längere Zeit als Sonderfälle angesehen ~urden, hat die Entwicklung der Koordinationslehre und das sorgfältige Studium aller physikalisch-chemischen Eigenschaften der Metallsalzlösungen dahin geführt, auch in den "einfachen" Lösungen den Stoffteilchen kom plexere Natur zuzuschreiben, weil schon das Wasser an ihrer Bildung beteiligt ist. Freilich gibt es Anlagerungen von Wasser vielleicht in verschiedener Form: einmal durch quantitativ (bis heute) nicht definierte Anziehung der als "Dipol" aufzufassenden Wassermoleküle durch Vermittlung ihrer entgegengesetzt geladenen Anteile, zweitens aber in den eigentlichen "Komplexen" durch Bindung an "Nebenvalenzen" in stöchiometrisch definierten Proportionen. So denkt man sich z. B. in einer Lösung von Zinkchlorid zwei Wassermoleküle mit einem Zinkatom zu dem Kation [Zn(H20)2]" vereinigt, also dem Ion eines Aquosalzes. Quecksilberchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid u. a. sind im 1 Der Aufsatz wurde 1931 abgefaßt, 1933 durch einige Nachträge ergänzt.-Einzelne Kapitel wurden abgekürzt erörtert in einem Referat vor der Deutschen Gesellschaft für innere Medizin, Wiesbaden 1933, vgl. Verhandlungen derselben 45, 254. Heffter-Heubner, Handb. d. cxpcrim. Pharmakologie. Bd. III, 2. 39a