Table Of ContentHeidelberger Taschenbticher Band 169
Basistext Medizin
Hans-Herbert Wellhoner
Allgemeine und systematische
Pharmakologie
und Toxikologie
Begleittext zum Gegenstandskatalog
Dritte, vollig neubearbeitete Auflage
Mit 43 Abbildungen und 35 Tabellen
Springer-Verlag
Berlin Heidelberg New York 1982
Prof. Dr. med. Hans-Herbert Wellhoner
Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Toxikologie
im Zentrum Pharmakologie und Toxikologie
Karl-Wiechert-Allee 9, 3000 Hannover 61
ISBN-13: 978-3-540-11360-7 e-ISBN-13: 978-3-642-96683-5
001: 10.1007/978-3-642-96683-5
CI P-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek.
Wellhiiner, Hans-Herbert:
Allgemeine und systematische Pharmakologie und Toxikologie: Begleittext zum Gegenstandskatalog/Hans
Herbert Wellhaner. -3., vallig neubearb. Auf!. -Berlin; Heidelberg; New York: Springer, 1982.
(HeidelbergerTaschenbiicher; Bd.l69: Basistext Medizin)
ISBN 3-540-11J60.6 (Berlin, Heidelberg, New York)
ISBN ()'387-11360-6 (New York, Heidelberg, Berlin)
NE:GT
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Wort", Miinchen, wahrgenommen.
© by Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1975, 1976, 1982
Softcover reprint of the hardcover 3rd edition 1982
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auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daBsolche Namen im Sinne der Warenzeichen-und
Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden diirften.
Satz-und Bindearbeiten:G.Appl, Wemding. Druck:aprinta, Wemding2124/3140-543210
Vorwort
"Bei der weldlichen Wiesenschafd giebt es ahle Woche was neies. Das wo
gesting das riechtige war ist heunte sauduhm und sie erfienden iemer neie
Schwiendel, damit das die Schtudenten neie Biecher kaufen miessen
und disses heujJt man den Fordschried der Wiesenschafd und kost fief
Giild"[Ludwig Thoma: Jozef Filsers Briefwechsel]
Die umfangreichen Anderungen in dieser Auflage sind im wesentli
chen bedingt durch neue Erkenntnisse iiber die Wirkungsmechanis
men von Pharmaka, durch die erhebliche Bedeutungszunahme der
quantitativen Pharmakokinetik in der Klinik, vor aHem aber durch Er
fahrungen, die ich als Konsiliarius fUr Pharmakologie und Toxikolo
gie auf den internistischen Intensivstationen der Kliniken in GieBen
und Hannover gemacht habe. Ich danke meinen internistischen Kol
legen an dieser Stelle fUr den Gewinn, den ich durch unsere gemeinsa
men Visiten am Krankenbett hatte.
Vollig unerwartet habe ich die Erfahrung gemacht, daB die Gesetze
der allgemeinen Pharmakologie zumindest auf einer Intensivstation
weit hohere Bedeutung haben, als man gemeinhin vermuten mochte,
weil sie niimlich z. B. auch dann noch weiterhelfen, wenn die spezielle
Pharmakokinetik einer toxisch wirkenden Substanz nicht oder nur
bruchstuckhaft bekannt ist. Die allgemeine Pharmakoiogie habe ich
mithin besonders dort ausfUhrlich behandelt, wo mir dies nach prakti
scher Erfahrung geboten erschien.
Nach wie vor ist dieses Buch in erster Linie ein Buch fUr Studierende
des ersten kiinischen Studienabschnittes. Zusatzlich enthiilt die Neu
auflage Daten zum schneHen Nachschlagen fUr den Arzt: Dosisberei
che fUr Erwachsene, Kinder, Greise, NiereninsufTlziente und Dialyse
patienten (wenn sich aus dem Lebensalter oder der Nierenfunktion
besondere Probleme ergeben), die .. ewig" gesuchten Infusionsge
schwindigkeiten, Bioverfiigbarkeiten, Verteilungsvolumina, Halb
wertszeiten, Plasmaproteinbindungswerte, pKa-Werte, Molekularge
wichte zum Umrechnen, therapeutische und toxische Plasmakonzen
trationen dort, wo sie wichtig sind. Angaben zur Arzneimittelwirkung
in der Schwangerschaft sind mit bewuBter Zuriickhaltung gemacht, da
in Deutschland ein dem schwedischen System vergleichbares oder ein
geeignetes anderes Klassifizierungsschema noch nicht besteht. Ich er
k1iire ausdriicklich, daB das Zahlenmaterial zur Inkorporation in Mul
tiple-Choice-Fragen ungeeignet ist. Geeignet ist es fUr OberJegungen
im Kurs der allgemeinen Pharmakologie.
Die Arzneimittelliste der Medizinischen Hochschule Hannover dien
te als Vorlage fUr die exemplarische Nennung warenzeichengeschiitz
ter Priiparate. Konkurrierende Priiparate mit gleichen Wirkstoffen
VI Vorwort
konnen die gleiche Qualitiit haben und unter anderen Einkaufsum
stiinden (z. B. fUr einen niedergelassenen Arzt in GieBen) sogar okono
mischer sein.
Die zitierte Literatur stammt iiberwiegend aus den letzten 5 Jahren.
Urn das Literaturverzeichnis in Grenzen zu halten, habe ich viele
Dbersichtsarbeiten zitiert und auf die Dokumentation pharmakokine
tischer Parameter (mehr als 500 Literaturstellen!) ganz verzichten
miissen. Ich danke in diesem Zusammenhang mehr als 15 pharmazeu
tischen Firmen, die mir bei der Suche nach pharmakokinetischen Da
ten behilflich waren.
Herr Dr. A. Hanauske hat groBen Anteil an der Zusammenstellung
des Zahlenapparates, Herr Prof. HolltiMiinchen hat die Kapitel 124
bis 126 (Starke Analgetika), Herr Prof. Scholz/Hamburg die Kapite1
77 bis 89 (Herzglykoside und Antiarrhythmika) und Herr Prof. Se
wing/Hannover die Kapitel 56 bis 59 (Histamine, Antihistaminika,
Gastrointestinaltrakt) kritisch gelesen. Herr cando med. S. Khosrowi
hat viele Verbesserungsvorschliige gemacht. Ihnen allen danke ich,
desgleichen meinen internistischen und piidiatrischen Kollegen fUr
ihre immer wiihrende Neugier, endlich meiner Familie, den Mitarbei
tern meiner Abteilung, der Bibliothek der MHH und dem Verlag fUr
die Geduld und Sanftmiitigkeit, mit der sie mich ertragen haben.
Hannover,Juni 1982 H.-H. WellhOner
Inhaltsverzeichnis
Allgemeine Pharmakologie
1. Arzneimlltel. Pharmakon. Gift
WHO-Definition des Begriffes "Arzneimittel"
Definition des Begriffes "Pharmakon" ....
2. Arten der Bindung von Fremdstoffen an hiologische Systeme 3
3. Pharmakokinetik: Begriffe . . . . 4
Gegenstand der Pharmakokinetik . 4
Compartiment ........... 4
Korperwasserkompartimente quantitativ . 5
Resorption ... . . . . . 5
Biologische Verfiigbarkeit 6
First pass effect . . 6
Verteilung . . . . . 7
Biotransformation 8
Exkretion . 8
Elimination . . . . 8
4. Bestimmende Faktorenfordie Memhranpassage von Pharmaka
und Giften . . . . . . . . . . . . . 8
Moglichkeiten fiirdie Permeation . . . . . . . 8
Parameter der passiven Diffusion . . . . . . . 9
Einfliisse auf den Konzentrationsgradienten:
Konvektion . . . . . 9
pH-Gradient . . . . . . . . . . . . 9
Loslichkeitsgradient . . . . . . . . 10
Verteilungskoeffizient aI/Wasser . 10
Einfliisse auf den Diffusionskoeffizienten:
Verteilungskoeffizient . . . . . . . . . . . 10
Polare Substituenten bei Lipidschicht-Diffusion 11
Durchmesser und Fliichendichte der Poren bei Porendiffusion. 12
pI(. und pH bei Lipidschichtdiffusion . 12
5. Resorption ...... 13
Zufuhriiberdie Lungen 13
Zufuhriiberdie Haut . . . 14
Zufuhr iiber die Schleimhiiute 15
Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt . 16
Zufuhrdurch Injektion . . . . . . . . . . . 18
VIII Inhaltsverzeichnis
6. Verteilung . . . . . . 19
Plasmaproteinbindung . 19
Speicherung im Fettgewebe . 20
Ablagerung im Knochen . . . 20
Passage in den Liquor und in das ZNS . 21
Passage in die Muttermilch . . . . . . 21
Passage durch die Placentarschranke 21
7. Metabolismus. . . . . . . . . . . . 21
Transformationsreaktionen: Oxidation durch
Cytochrom-P 450-Enzyme . . . . . . . . . . . 22
Oxidation durch nichtmikrosomale Enzyme . 23
Reduktion .................... . 23
Hydrolyse ................... . 23
Konjugationsreaktionen: Glucuronidierung .. 24
Sulfatierung . . . . . . 24
Acetylierung ..... 24
KopplungmitGlycin . 24
Methylierung . . . . . 24
Konjugation mit Glutathion 25
Metabolische Konkurrenz 25
Enzyminduktion . . . . . . 26
8. Ausscheidung(Exkretion) . . . . . 27
9. Mathematische Pharmakokinetik 28
Schema des offenen Einkompartiment-Modells 29
Verteilungsvolumen 29
Plasmahalbwertszeit . . . . . . . . . . . 29
Kumulation . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Das offene Zweikompartimentmodell . 32
Das offene Dreikompartimentmodell . 35
Die dominierende Halbwertszeit 36
10. Wirkung, Pharmakodynamik . 36
Wirkungsart, -starke, -latenz und -dauer . 37
WasistPharmakodynamik? . . . . . . . 37
11. SpeziflSche Bindung, speziflSche Wirkung, Receptoren . 37
Definition der Receptoren . . . . . . . . . . . . 38
Abgrenzung gegen spezifische Bindungsstellen . 38
"Ultimate receptor" ....... 38
Receptorendichte. . . . . . . . . 39
Anderung der Receptorendichte . 39
Bindungsgleichgewicht, Affinitat 40
Inhaltsverzeichnis IX
Konzentrations-Bindungskurve . . . . . . . . 41
Positive und negative Kooperativitat ..... 42
Konzentrations-Wirkungskurven am Individuum 42
"Dosiswirkungskurven" 43
Potency . . . . 43
DerpDrWert . . 44
Efficacy . . . . . 44
Intrinsic activity. 45
Antagonismen: Kompetitiver Antagonismus 45
derpA2-Wert . . . . . . . . . . . 47
Nichtkompetitiver Antagonismus . . . . . . 47
Funktioneller Antagonismus. . . . . . . . . 48
Nichtpharmakodynamische Antagonismen 48
Synergismus ................. 48
12. UnspeziflSche Bindung und unspeziflSche Wirkung . 49
13. Dosis-Wirkungs-Kurven am Kollektiv bei Afles-oder-Nichts-
Reaktion des 1ndividuums ......... 49
14. ED 50, LD 50, therapeutischer Quotient 52
15. Primiire BotenstofJe . . 54
16. Sekundiire BotenstofJe 55
17. Immunreaktionen und Pharmaka . 58
18. Chemische Cancerogenese und Mutagenese 62
Initiatoren . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Promotoren . . . . . . . . . . . . . . . 63
Proximales und ultimales Cancerogen . 63
Beispiele fUr ultimale Cancerogene . . 63
Cancerogene mit unbekanntem Mechanismus 65
Reaktionen ultimaler Cancerogene mit Nucleinsauren . 66
19. Arzneimittelinteraktionen . . . . . . . . . . . . . . 67
20. Allgemeine Pharmakologie besonderer Situationen 70
Genetisch bedingte Einfliisse . 70
Besonderheiten bei Kindem . . 72
Besonderheiten im Greisenalter 73
Niereninsuffizienz 74
Hamodialyse . . . . . . . . . . 74
21. Gegenregulation, Toleranz, Supersensitivitiit,
Rebound-Phiinomene. . . . . . . . 75
22. Arzneimittelabusus, Dependenz. . . . . . . . 77
X Inhaltsverzeichnis
Pharmakologie des Elektrolyt-und Wasserhaushaltes
23. Hypovolamien und Hypervolamien . . . . . . . . . . . 79
Blut, Erythrocytenkonzentrat, Plasma und Plasmafraktionen 79
Dextran, Hydroxyathylstarke, Gelatinepraparate 81
24. Elektrolytverschiebungen . . . . . . . . . . . . 82
Pharmakologische Wirkungen auf Ausscheidungsvorgiinge
25. Diuretica. . . . 91
26. Antidiuretica. . 99
27. Laxantien . . . 101
28. Expektorantien 102
Pharmakologische Wirkungen auf die Blutgerinnung und
die Fibrinolyse
29. Das System der Gerinnungsfaktoren 104
y-Carboxyglutaminsiiure . 105
DecaiciflZierung 106
VitaminK ..... . 106
30. Phenprocoumon . 107
31. Heparin ..... 109
32. Fibrinolytica undAntifibrinolytica . 112
Pharmakologische Wirkungen auf die Erythropoese
33. Eisen .... 115
34. Folsaure . . 120
35. Vitamin B12 121
Hormone
36. Das Steroidhormonsystem 124
37. Glucocorticoide .. 126
38. Mineralocorticoide 134
39. Ostrogene . . . . . 135
40. Progestagene ... 139
41. Hormonale Contraceptiva .. 141
42. Testosteron, Androgene . . . 142
43.Anabolica .......... . 145
44. Pharmakologieder Knochenmineralisation .. 146
Inhaltsverzeichnis XI
Parathormon 147
Vitamin D . . 148
Calcitonin. . 151
Fluoridionen 152
45. Proteo-und Peptidhormone 152
46. Hypophysenvorderlappenhormone 154
47. Insulin . . . . . . . . . . . 155
48. Su!fonylharnstofJderivate . 160
49. Biguanide . . . . . . . 163
50. Glucagon ....... 164
51. Schilddrilsenhormone . 165
52. Jodidionen . . . . . . . 170
53. 7hyreostatica . . . . . 170
54. DasAngiotensinsystem 172
55. HemmstofJedesAngiotensinsystems 174
56. Das Histaminsystem ........ 175
57. HrAntihistaminica (HrReceptor-Antagonisten) . 178
58. HrAntlhistaminicum: Cimetidin . . . . . . . . . 180
59. Weitere am Gastrointestinaltrakt wirksame Pharmaka: Acida,
Antacida, Carbenoxolon, Adstringentien, A dsorben tien , Ceruletid 181
60. Das Prostaglandinsystem . . . . . . . . 183
61. HemmstofJeder Prostaglandinsynthese 189
62. Salicylsiiure und Acetylsalicylsiiure . 191
63. Phenacetin und Paracetamol 193
64. Pyrazolonderivate . 195
65. Indomethacin 197
66. Gold . . . . 198
67. Penicillamin . 199
68. Chloroquin. . 200
69. Mittel zur Behandlung der Gicht . 200
Pharmaka mit einer direkten relaxierenden Wirkung auf
die glatte Muskulatur
70. Organische Nitrate 204
71. Molsidomin .... 206
72. Nitroprussidnatrium . 207
73. Dihydralazin . ... . 209
74. Purinderivate ... . 210
75. Vaculiire Calciumantagonisten: Nifedipin 212
76. Weitere Relaxantien der glatten Muskulatur 214
Pharmaka mit direkter kardialer positiv-inotroper Wirkung
77. HerzwirksameGlycoside .................... 215
