A primer on mathematical models in biology

435 Pages·2013·4.77 MB·English

by  Lee A. Segel, Leah Edelstein-Keshet

A Primer on
Mathematical
Models in
Biology
OT129_Edelstein-Keshet-Segel_FM.indd 1 2/4/2013 12:15:07 PM
A Primer on
Mathematical
Models in
Biology
Lee A. Segel
Leah Edelstein-Keshet
Society for Industrial and Applied Mathematics
Philadelphia
OT129_Edelstein-Keshet-Segel_FM.indd 3 2/4/2013 12:15:09 PM
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Library of Congress Cataloging-in-Publication Data
Segel, Lee A.
A primer on mathematical models in biology / Lee A. Segel, Leah Edelstein-Keshet.
pages cm -- (Other titles in applied mathematics)
Includes bibliographical references and index.
ISBN 978-1-611972-49-8
1. Biology--Mathematical models. I. Edelstein-Keshet, Leah. II. Title.
QH323.5.S43 2013
570.1’13--dc23
2012044617
is a registered trademark.
OT129_Edelstein-Keshet-Segel_FM.indd 4 2/4/2013 12:15:09 PM
Contents
ListofFigures ix
ListofTables xv
Acknowledgments xvii
Preface xix
1 Introduction 1
1.1 Whentomodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2 Whatisamodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.3 Formulationofamathematicalmodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.4 Solvingthemodelequations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.5 Drawingqualitativeconclusions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.6 Choosingparameters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.7 Robustness . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.8 Analysisofresults . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.9 Successesandfailuresofmodeling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.10 Finalremarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.11 Othersourcesofinformationonmathematicalmodelingin
biology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2 Introductiontobiochemicalkinetics 13
2.1 Transitionsbetweenstatesatthemolecularlevel . . . . . . . . . . . . 13
2.2 Transitionsbetweenstatesatthepopulationlevel. . . . . . . . . . . . 16
2.3 Thelawofmassaction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.4 Enzymekinetics: Saturatingandcooperativereactions . . . . . . . . . 24
2.5 Simplemodelsforpolymergrowthdynamics . . . . . . . . . . . . . . 27
2.6 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3 Reviewoflineardifferentialequations 43
3.1 First-orderdifferentialequations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3.2 Linearsecond-orderequations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.3 Linearsecond-orderequationswithconstantcoefficients . . . . . . . . 52
3.4 Asystemoftwolinearequations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
v
vi Contents
3.5 Summaryofsolutionstodifferentialequationsinthischapter . . . . . 61
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
4 Introductiontonondimensionalizationandscaling 67
4.1 Simpleexamples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
4.2 Rescalingthedimerizationmodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
4.3 Otherexamples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
5 Qualitativebehaviorofsimpledifferentialequationmodels 83
5.1 RevisitingthesimplelinearODEs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
5.2 Stabilityofsteadystates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
5.3 Qualitativeanalysisofmodelswithbifurcations . . . . . . . . . . . . 88
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
6 Developingamodelfromthegroundup: Casestudyofthespreadofan
infection 103
6.1 Derivingamodelforthespreadofaninfection . . . . . . . . . . . . . 103
6.2 Dimensionalanalysisappliedtothemodel . . . . . . . . . . . . . . . 105
6.3 Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
6.4 Interpretationoftheresults . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
7 Phaseplaneanalysis 115
7.1 Phaseplanetrajectories . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
7.2 Nullclines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
7.3 Steadystates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
7.4 Stabilityofsteadystates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
7.5 Classificationofsteadystatebehavior. . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
7.6 Qualitativebehaviorandphaseplaneanalysis . . . . . . . . . . . . . 124
7.7 Limitcycles,attractors,anddomainsofattraction . . . . . . . . . . . 132
7.8 Bifurcationscontinued . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
8 Quasisteadystateandenzyme-mediatedbiochemicalkinetics 145
8.1 Warm-upexample: Transitionsbetweenthreestates . . . . . . . . . . 145
8.2 Enzyme-substratecomplexandthequasisteadystateapproximation . 152
8.3 ConditionsforvalidityoftheQSS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
8.4 OverviewanddiscussionoftheQSS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
8.5 Relatedapplications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
9 Multiplesubunitenzymesandproteins: Cooperativity 173
9.1 Preliminarymodelforrapiddimerization . . . . . . . . . . . . . . . . 173
9.2 Dimerbindingthatinducesconformationalchange:
Modelformulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
9.3 ConsequencesofaQSSassumption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
9.4 Ligandbindingtodimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Contents vii
9.5 Resultsforbindingandtheirinterpretation: Cooperativity . . . . . . . 183
9.6 Cooperativityinenzymeaction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
9.7 Monod–Wyman–Changeaux(MWC)cooperativity. . . . . . . . . . . 185
9.8 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
10 Dynamicbehaviorofneuronalmembranes 195
10.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
10.2 AninformalpreviewoftheHodgkin–Huxleymodel . . . . . . . . . . 198
10.3 WorkingtowardstheHodgkin–Huxleymodel . . . . . . . . . . . . . 202
10.4 ThefullHodgkin–Huxleymodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
10.5 Comparisonbetweentheoryandexperiment . . . . . . . . . . . . . . 216
10.6 BifurcationsintheHodgkin–Huxleymodel . . . . . . . . . . . . . . . 219
10.7 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
11 ExcitablesystemsandtheFitzHugh–Nagumoequations 227
11.1 Asimpleexcitablesystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
11.2 Phaseplaneanalysisofthemodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
11.3 Piecingtogetherthequalitativebehavior . . . . . . . . . . . . . . . . 234
11.4 SimulationsoftheFitzHugh–Nagumomodel . . . . . . . . . . . . . . 236
11.5 Connectiontoneuronalexcitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
11.6 Othersystemswithexcitablebehavior . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
12 Biochemicalmodules 251
12.1 Simplebiochemicalcircuitswithusefulfunctions . . . . . . . . . . . 251
12.2 Geneticswitches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
12.3 Modelsforthecelldivisioncycle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
13 Discretenetworksofgenesandcells 283
13.1 Somesimpleautomatanetworks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
13.2 Booleanalgebra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294
13.3 Lysis-lysogenyinbacteriophageλ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
13.4 Cellcycle,revisited . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
13.5 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
14 Forfurtherstudy 311
14.1 Nondimensionalizingafunctionalrelationship . . . . . . . . . . . . . 311
14.2 Scaleddimensionlessvariables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
14.3 MathematicaldevelopmentoftheMichaelis–MentenQSSviascaled
variables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
14.4 CooperativityintheMonod–Wyman–Changeauxtheoryfor
binding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
14.5 Ultrasensitivityincovalentproteinmodification . . . . . . . . . . . . 320
14.6 Fractionofopenchannels,Hodgkin–HuxleyModel . . . . . . . . . . 324
viii Contents
14.7 AsynchronousBooleannetworks(kineticlogic) . . . . . . . . . . . . 327
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
15 Extendedexercisesandprojects 337
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
A TheTaylorapproximationandTaylorseries 355
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361
B Complexnumbers 363
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
C Areviewofbasictheoryofelectricity 367
C.1 Amps,coulombs,andvolts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
C.2 Ohm’slaw . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370
C.3 Capacitance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
C.4 Circuits. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373
C.5 TheNernstequation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377
D ProofsofBooleanalgebrarules 379
Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
E Appendix: XPPfilesformodelsinthisbook 385
E.1 Biochemicalreactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385
E.2 Lineardifferentialequations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386
E.3 Simpledifferentialequationsandbifurcations . . . . . . . . . . . . . 387
E.4 Diseasedynamicsmodels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389
E.5 Phaseplaneanalysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389
E.6 ChemicalreactionsandtheQSS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 391
E.7 Neuronalexcitationandexcitablesystems . . . . . . . . . . . . . . . 392
E.8 Biochemicalmodules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394
E.9 Celldivisioncyclemodels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 396
E.10 Booleannetworkmodels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401
E.11 Odell–OstermodelofExercise15.7. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
Bibliography 405
Index 417
List of Figures
1 LeeSegel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxv
1.1 Enzymeandsubstrateformacomplex,thenaproduct . . . . . . . . . . 4
1.2 Phaseplaneandnullclines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.3 Michaelianandsigmoidalenzymekinetics . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.1 Twomolecularstates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.2 Graphof (2.16)and(2.17) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.3 Discreteandsmoothgraphsofnumberofmoleculesinareaction . . . . 22
2.4 Massactionanddimerization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.5 Enzymebindsasubstrate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.6 Agrowingpolymer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.7 Polymerizationkineticsinsimpleaggregation . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.8 Alinearpolymerwithtipgrowth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.9 Polymerswithtipgrowth. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.10 Steadystatepolymerandmonomerlevelsforbranchedvs. linear
polymer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.11 Polymerdynamicswithbreakage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
3.1 Exponentialsolutionstothelinearfirst-orderODE . . . . . . . . . . . . 45
3.2 Production-decaysolutioncurves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3.3 SolutionstoanODEwithnonconstantinput . . . . . . . . . . . . . . . 49
3.4 Exponentialsolutionstoasecond-orderODE . . . . . . . . . . . . . . . 54
3.5 Decayingoscillatorysolutionstoasecond-orderODE . . . . . . . . . . 55
3.6 ExponentialsolutionstoasystemofODEs . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3.7 DecayingoscillatorysolutionstoasystemofODEs. . . . . . . . . . . . 59
3.8 Solutionstosystemoftwolinearfirst-orderODEs,constantcoefficients . 60
3.9 Production-decaywithstep-functioninput. . . . . . . . . . . . . . . . . 62
4.1 Solutionstothedimerizationmodel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
5.1 Thefunctionf(x)andsolutionsforproduction-decay . . . . . . . . . . 84
5.2 Aplotofthekineticsfunctionforthelogisticequation . . . . . . . . . . 85
5.3 Cubickinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
5.4 PhaselineforEqn.(5.15) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
5.5 Cubickineticswithashift . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
ix
x ListofFigures
5.6 Cubickineticsatthefoldbifurcations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
5.7 Bifurcationdiagramforcubickinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
5.8 Hysteresisandbistability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
5.9 Plotofkineticfunctionsforbistability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
5.10 Asimplefoldbifurcation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
5.11 Transcriticalbifurcation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
5.12 Pitchforkbifurcation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
5.13 Pitchforkandsubcriticalpitchforkbifurcations . . . . . . . . . . . . . . 97
6.1 Susceptible-infected(SI)modelschematic . . . . . . . . . . . . . . . . 103
6.2 Susceptible-infected(SI)model: Qualitativedynamics . . . . . . . . . . 109
6.3 Dynamicsofthedisease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
6.4 SImodelbifurcationdiagram . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
6.5 ModelschematicforSIwithbirth-death . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
6.6 Nativeandmisfoldedprotein. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
7.1 Solutionsto(7.2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
7.2 Aphaseportraitofsystem(7.2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
7.3 Nullclines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
7.4 Behaviornearsteadystates. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
7.5 Classificationofsteadystatebehavior . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
7.6 Nullclinesanddirectionfieldformodelofmacrophagesanddeadcells . 126
7.7 Solutionstothesystem(7.21) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
7.8 Polymerdynamicswithbreakage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
7.9 Nullclinesanddirectionfieldforpredator-preymodel . . . . . . . . . . 130
7.10 Dynamicsofdiseasewithbirthsandmortality. . . . . . . . . . . . . . . 131
7.11 Bifurcationdiagramfordiseasemodelwithbirthsanddeaths. . . . . . . 132
7.12 Stableandunstablelimitcycles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
7.13 Aseparatrix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
7.14 Domainsofattraction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
7.15 Solutionstothesystem(7.29) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
7.16 Hopfbifurcationandstablelimitcycle . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
7.17 SubcriticalHopfbifurcationandunstablelimitcycle . . . . . . . . . . . 136
7.18 Hopfbifurcationinthepredator-preymodel . . . . . . . . . . . . . . . . 138
7.19 TrajectoriesforExercise7.7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
7.20 PartialsketchofphaseplanebehaviorforExercise7.10 . . . . . . . . . 141
7.21 Steadystatesandlimitcycles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
8.1 Concentrationsforthekineticscheme(8.2) . . . . . . . . . . . . . . . . 148
8.2 Thequasisteadystate(QSS)approximation . . . . . . . . . . . . . . . . 149
8.3 Blockdiagramforenzyme-substrate-complexreaction . . . . . . . . . . 153
8.4 Phaseplaneportraitofsubstrateandcomplexdynamics . . . . . . . . . 154
8.5 Michaelis–MentenkineticsandLineweaver–Burkplot . . . . . . . . . . 157
8.6 Exactandapproximatedsolutionsto(8.36)and(8.33d). . . . . . . . . . 160
8.7 Complex-substrateconcentrationsintheCS plane . . . . . . . . . . . . 161
8.8 Graphof (8.38b) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
8.9 Lineweaver–BurkplotsforExercise8.19 . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
ListofFigures xi
9.1 Hillequationwithpositiveandnegativecooperativity . . . . . . . . . . 175
9.2 Productformationfromcooperativedimericenzyme . . . . . . . . . . . 177
9.3 Saturationfunctionandreactionvelocity . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
9.4 Michaelianbindingforlowligandconcentration . . . . . . . . . . . . . 182
9.5 MWCmodelforbindingtoadimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
9.6 FigureforExercise9.17 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
10.1 Schematicdiagramofanervecell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196
10.2 Dendritesandsynapsesofanervecell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196
10.3 Schematicdiagramofanactionpotential . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
10.4 Simplifiedschematicofaneuronalaxonandequivalentelectrical
circuit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
10.5 Typicalvoltage-dependentmembranechannelfunctions . . . . . . . . . 200
10.6 Diagramofaxonalmembraneandionchannels . . . . . . . . . . . . . . 203
10.7 Equivalentcircuitforspace-clampedaxonalmembrane . . . . . . . . . . 208
10.8 Time-dependentpotassiumandsodiumconductances . . . . . . . . . . . 209
10.9 GraphsoftheHodgkin–Huxleygatingvariablerateconstants . . . . . . 215
10.10 Excitationthreshold . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
10.11 Hyperpolarizingovershoot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
10.12 Thresholdforexcitationintheoryandexperiment. . . . . . . . . . . . . 219
10.13 Absoluteandrelativerefractoriness . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
10.14 Postinhibitoryrebound(anodebreakexcitation). . . . . . . . . . . . . . 221
10.15 PartofthebifurcationdiagramfortheHodgkin–Huxleyequations . . . . 221
10.16 ThecompletebifurcationdiagramfortheHodgkin–Huxleymodel . . . . 224
11.1 PhaselineforEqn.(11.1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
11.2 NullclinesfortheFitzHughequations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
11.3 Regionsinthephaseplanewithdirections. . . . . . . . . . . . . . . . . 232
11.4 Trajectoriesnearlyhorizontal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
11.5 SimulatedphaseplanebehaviorfortheFitzHughmodel . . . . . . . . . 237
11.6 Membraneimpulseduetoinstantaneousexcitation . . . . . . . . . . . . 238
11.7 Detailsoftrajectoriesnearthesteadystate. . . . . . . . . . . . . . . . . 239
11.8 Excitatorysourceandpostinhibitoryrebound . . . . . . . . . . . . . . . 240
11.9 Excitationleadingtoalimitcycle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
11.10 “Voltage”fortheperiodicsolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
11.11 FitzHugh’ssolutionstotheHodgkin–Huxleyequations . . . . . . . . . . 243
11.12 NullclinesinFitzHugh’sphaseplane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
11.13 ZoominginonthesteadystatepointsofFig.11.12a . . . . . . . . . . . 246
11.14 BifurcationdiagramfortheFitzHugh–Nagumomodel . . . . . . . . . . 248
11.15 LimitcyclesintheFitzHugh–Nagumomodel . . . . . . . . . . . . . . . 249
12.1 Twosimplebiochemicalmodules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
12.2 Productioninresponsetosignalturningonandoff . . . . . . . . . . . . 253
12.3 Activationandinactivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
12.4 Goldbeter–Koshland“zeroorderultrasensitivity” . . . . . . . . . . . . . 256
12.5 Constructionofthegenetictoggleswitch . . . . . . . . . . . . . . . . . 258
12.6 Phaseplanebehaviorofthegenetictoggleswitch . . . . . . . . . . . . . 259