3Improving Phylogenetic Inference with a Semiempirical Amino Acid Substitution Model

119 Pages·2015·15.37 MB·English

ETH Library
Approaches for parametrization
of Markovian models of molecular
evolution for protein-coding
sequences
Doctoral Thesis
Author(s):
Zoller, Stefan
Publication date:
2015
Permanent link:
https://doi.org/10.3929/ethz-a-010464331
Rights / license:
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Diss. ETH No. 22528
Approaches for parametrization of
Markovian models of molecular
evolution for protein-coding
sequences
A thesis submitted to attain the degree of
Doctor of Sciences of ETH Zurich
(Dr. sc. ETH Zurich)
presented by
Stefan Zoller
Master of Science ETH in Computational Biology and Bioinformatics
born on December 26, 1975
citizen of Au (SG), Switzerland
accepted on the recommendation of
Prof. Dr. Gaston H. Gonnet, examiner
Prof. Dr. Joachim M. Buhmann, co-examiner
Dr. Maria Anisimova, co-examiner
2015

Abstract
Evolution is underlying all biological processes. Molecular evolution in protein-coding
sequences is most widely described by Markovian models of character substitution.
Thesemodelsareatthecoreofallapplicationsinbioinformaticsthatdealwithsequence
data: estimating distances between sequences, building (multiple) sequence alignment
and phylogenetic trees, and more. The parametrization of the defining rate matrices is
of importance to ensure the quality of not only the models, but also of all methods and
applicationsthatmakeuseofthem.
There have been mainly two types of Markov models for molecular evolution. On
the one hand, there are empirical models, where a rate matrix has been estimated once
from a large set of data and is then kept fixed in all applications. On the other hand,
people use parametric models, where a few free parameters are fitted onto the data set
inquestiontothendefinetheratematrix.
In the first chapters of my thesis, I present a new method to formulate parameters
forasemi-empiricalmodelofmolecularevolutionthatcandescribemostofthevariance
foundin(standardized)realdata. Asemi-empiricalmodelstartswithafirstapproxima-
tionofthefinalratematrixestimatedfromalargepoolofrealsequences. Butincontrast
toempiricalmodels,asemi-empiricalmodelstillallowscertainfreeparameterstobefit-
tedineveryapplicationtocapturethepeculiaritiesofthedatasetsinquestion. Iapplied
my new method to codon data as well as to amino acid data, and both models have
been extensively tested on large data sets. Applied on sequence data that matches the
taxonomic range, models generated with this method outrank all other models in the
comparison.
Typically, researchers use a single Markov model per data set. Different parts of
thedatamightshowdifferentpatternsofevolution;forexample,differentevolutionary
rates, or different rates of selective pressure. This has been handled by either cutting
the sequence alignments into smaller chunks and using different instances of Markov
models,orbyapplyingmorecomplexmodelswithmorefreeparameters. Iwouldliketo
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giveanalternativetotheseapproaches: Iupgradedthemaximumlikelihoodestimation
application CodonPhyML that includes a high number of codon models to allow for the
definition of multi-partition models. Users can define different instances of a Markov
model on different partitions in their data set to estimate all free parameters and a sin-
gletopologyinonerun. Modelinstancescansharefreeparameterstoallowforaneven
moreflexiblewaytoformulatehypothesesforvariousresearchquestions. Idemonstrate
thisapproachbyapplyingthemethodologytoinvestigatetheoriginoftheleucine-rich
repeatregioninthephytopathogenicbacteriaR.solanacearum. Thenewapproachpro-
videsamuch-improvedfittodataandleadstoinferringadifferentphylogeny,allowinga
newperspectiveontheevolutionofthisbacterium. Furthermore,theapproachprovided
improved evidence on lateral gene transfer events, for example between Ixodes scapu-
laris, the deer tick, and Rickettsia, a protobacteria that infects this tick. The approach is
expectedtobegenerallybeneficialonproteinswithcomplexdomainstructures.
Finally,Ipresenttheideaforanewmethodofcomparingmultiplemodelsofmolecu-
larevolution. Existingmethodslikethelikelihoodratiotest(LRT)orseveralinformation
criterialikeAkaike’sInformationCriterion(AIC)ortheBayesianInformationCriterion
(BIC)relyonthelikelihoodofamodelgivensomedataset. Inthelastpartofmythesis,
Iproposeanalternativeapproachwherethemethodsthatconstructtheparametricrate
matricesarecomparedintermsoftheirpotentialtoextractmutualinformationfromdif-
ferentinputdatasets. ExtendinganexistingideabyBuhmannetal.,Iapplythemethod
ontwopreliminaryreducedproblemstoshowitspotential,testitonasmalldatasetfor
modelsofmolecularevolutionandshowthenextstepstowardsthefullapplication.
In conclusion, this work presents multiple advances in combining parametric and
empiricalapproachestoestimateratematrices. Itinvestigatesthemethodstoconstruct
thesematricesintheirabilitytoextractmutualinformationfromseveralsetsoftraining
data. Furthermore, I extended existing software frameworks to improve usability and
provideadditionalfeatures,andpresentnoveltheoreticalapproachesinmodelselection
appliedtotheproblemofphylogeny.
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Zusammenfassung
Markov-Modelle zur Substitution von einzelnen Zeichen werden in einem weitenKreis
vonAnwendungsfällenzurBeschreibungderEvolutionaufmolekularerEbeneinProtein-
codierenden Sequenzen benutzt. Diese Modelle bilden das Herzstück jeder Anwen-
dung in der Bioinformatik, bei der Sequenzen in irgendeiner Art eine Rolle spielen; sei
das die Schätzung von Distanzen zwischen zwei Sequenzen, sei es das Erstellen von
mehrfachen Sequenz-Ausrichtungen, sei es die Rekonstruktion von phylogenetischen
BäumenoderandereAnwendungen. DieParametrisierungderdasModelldefinierenden
Rate-Matrizen ist nicht nur für die Qualiät der Ergebnisse der Modelle von Bedeutung,
sondern damit auch von grosser Wichtigkeit im Hinblick auf die Qualität der Resultate
derbesagtenAnwendungen.
Im Zentrum von Markov-Modellen steht die Rate-Matrix. Im Rahmen der Bioin-
formatik werden vor allem zwei verschiedene Typen von Markov-Modellen benutzt,
die sich durch die Parametrisierung ebendieser Rate-Matrix unterscheiden. Einerseits
gibtesdieempirischenModelle,beideneneineRate-MatrixanhandeinesgrossenPools
vonSequenzdatengeschätztwird. DieseMatrixwirdanschliessendfixiertundunverän-
dert in der Applikation benutzt. Andererseits gibt es parametrische Modelle, bei de-
nen die optimalen Werte einer kleinen Anzahl freier Parameter im Hinblick auf die zu
analysierenden Sequenz-Daten geschätzt werden. Aus diesen wenigen freien Parame-
ternwerdendanndieeinzelnenElementederRate-Matrixberechnet.
In den ersten Kapiteln meiner Dissertation präsentiere ich eine neue Methode, mit
der man die freien Parameter eines semi-empirischen Modells molekularer Evolution
bestimmen kann, so dass diese Parameter die grösstmögliche Varianz der benutzten
(standardisierten) Trainingsdaten abdecken. Semi-empirische Modelle sind eine Mis-
chung aus empirischen und parametrischen Modellen. Gestartet wird mit einer em-
pirischgeschätztenRate-Matrix,diedannmitfreienParameternweitermoduliertwird.
DieseneueMethodewendeichaufCodon-alsauchaufAminosäure-Sequenzenan,und
beide Varianten des Modells wurde ausgiebig getestet. Im taxonomischen Bereich der
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Trainings-DatenverhaltensichdiemitdieserMethodeerstelltenModellebesseralsalle
MitstreiterimVergleich.
Typischerweise wenden Forscherinnen einzelne Markov-Modelle auf einem Daten-
satz an. Verschiedene Bereiche dieses Datensatzes können unterschiedlichen evolu-
tionärenMusternunterliegen;zumBeispielkönnenunterschiedlicheGeschwindigkeiten
der Evolution vorliegen, oder auf einige Teile der Sequenzen wirken stärkere oder
wenigerstarkeselektiveKräfte. WenndasderFallistwerdenmeistensdieSequenzenin
unterschiedliche Teile geschnitten, und verschiedene Modelle werden angewandt. Eine
Alternative ist die Benutzung von immer komplexer werdenden Modellen, die den ver-
schiedenenBereicheneinerSequenzRechnungtragen.
In einem weiteren Kapitel meiner Arbeit stelle ich einen anderen Ansatz zu diesem
Problem vor. Ich habe unsere Phylogenetik-Software CodonPhyML erweitert, so dass
jetzt Multi-Partitions-Modelle definiert werden können. Für beliebige Bereiche eines
Datensatzes können beliebige in CodonPhyML enthaltene Modelle instanziert werden.
Freie Parameter der Modelle können von den einzelnen Instanzen getrennt geschätzt
oder aber auch von verschiedenen Instanzen geteilt werden. Schlussendlich kann eine
einzelne, am besten passende Topologie geschätzt werden. Damit wird CodonPhyML
zu einem noch flexibleren, modularen Baukasten für (Codon-)Modelle. Ich zeige eine
Anwendung dieser Methode mit der Untersuchung des Ursprungs von Leucin-reichen
Repeats (LRRs) im Bakterium R. solanacearum. Das Resultat dieser Anwendung ist eine
Topologie, die sich von der herkömmlichen Topologie unterscheidet und eine höhere
Wahrscheinlichkeit hat. Ausserdem wurde dadurch weitere Evidenz für das Vorhan-
denseinvonlateralemGen-TransferzwischenSpeziesgefunden,zumBeispielzwischen
Ixodes scapularis, einer Zeckenart, und Ricksettia, einer Art von Protobakterien, welche
unteranderemebendieseZeckenbefällt.
Schlussendlich präsentiere ich die Idee zu einer neuartigen Methode, wie man ver-
schiedeneModellefürmolekulareEvolutionmiteinandervergleichenkann. Herkömm-
liche Methoden wie der Likelihood Ratio Test (LRT) oder verschiedene Information-
skriterienwieAkaikesInformations-Kriterium(AIC)oderdasBayes’scheInformations-
Kriterium (BIC) stützen sich auf die Messung der Wahrscheinlichkeit eines Modells,
gegebeneineseinzelnenDatensatzes. ImletztenTeilmeinerDissertationzeigeicheine
andere Möglichkeit auf: Aufbauend auf Arbeiten von Buhmann et al. beschreibe ich,
wiemandieRate-MatrizenverschiedenerModell-Instanzendaraufhinvergleichenkann
wie gut sie es schaffen, gegenseitige Information aus zwei Datensätzen zu extrahieren.
Ich wende die Methode auf zwei vereinfachte Probleme an, teste sie an einem kleinen
Datensatz und beschreibe, wie man sie auf den Vergleich von Modellen für molekulare
Evolutionerweiternkann.
DieseArbeitbeinhaltetverschiedeneFortschritteinderKombinationvonempirischen
und parametrischen Modellen für molekulare Evolution. Sie untersucht verschiedene
Methoden, die entsprechenden Rate-Matrizen zu schätzen und vergleicht die Metho-
den auf ihre Fähigkeit, gegenseitige Information aus verschiedenen Datensätzen zu ex-
trahieren. IcherweitereexistierendeSoftware,umderenBenutzbarkeitzuerhöhenund
sie mit neuen Funktionen auszustatten, und ich wende neue Methoden der Modell-
SelektionaufeinProblemderPhylogeniean.
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