Медицинский вестник Юга России. 2010

82 Pages·2.712 MB·Russian

by  коллектив авторов

МАРКЕВИЧ А.В., КАПЛУНОВА О.А.
140 лет кафедре нормальной анатомии Ростовского
государственного медицинского университета
МИКАШИНОВИЧ З.И., ГРИДАСОВА Р.А.,
ОЛЕМПИЕВА Е.В., КОВАЛЕНКО Т.Д.
Новые лабораторные критерии диагностики инфаркта миокарда
БАЛЯЗИН В.А., МАКЛЯКОВ Ю.С., КОВАЛЕВА Н.С.
Использование количественной электроэнцефалограммы при анализе
эффективности лечения ишемического инсульта
ОСИПОВ Е.В., АНУФРИЕВ И.И., ЗАТОНСКИЙ С.А.,
НАЖЕВА М.И.
Изменения морфофункционального состояния левого желудочка
у пациентов с артериальной гипертензией и нарушением
диастолической функции на фоне длительной терапии эпросартаном
КОГАН М.И., МИКАШИНОВИЧ З.И., ШАНГИЧЕВ А.В.,
БЕЛОУСОВ И.И., ЧЕРНОГУБОВА Е.А.
Клинико-биохимическое обоснование применения биоуправляемой
магнитолазерной терапии при хроническом абактериальном
простатите
№ 1
г. Ростов-на-Дону 2010
Уважаемые коллеги!
Вы держите в руках первый номер нового
журнала «Медицинский вестник Юга России»,
который, надеюсь, станет Вашим надежным
спутником в мире науки.
Необходимость в создании собственного
научного журнала назревала и в РостГМУ, и
на Юге России уже давно. И вот появилась
возможность претворить в жизнь то,
о чем мы все давно мечтали. Впервые за
85 лет существования в РостГМУ начинает
выходить собственный научный журнал. А это
несомненный показатель уровня развития науки
в вузе, стимул для дальнейшего развития и
разработки новых тем, площадка для научных
дискуссий и обсуждений спорных вопросов. Именно
в «Медицинском вестнике Юга России» аспиранты, интерны и студенты РостГМУ и других
медицинских вузов могут сделать первые шаги в мире науки, публикуя свои научные труды.
Издание научного журнала – это больше достижение не только для Ростовского
государственного медицинского университета, но и для всех научных, учебных, лечебных и
профилактических медицинских учреждений Южного и Северо-Кавказского федеральных округов.
На страницах журнала мы хотим предоставить плацдарм для обсуждения различных проблем
медицины: научных, практических, здравоохранения.
Издание «Медицинского вестника» будет направлено на усиление консолидации работников
медицинской сферы всего Юга России, а в дальнейшем – укрепления научных связей с соседними
округами, а также с крупнейшими образовательными и научно-исследовательскими учреждениями
не только в нашей стране, но и за ее рубежами.
Эти достижения станут реальными именно благодаря вам, уважаемые читатели и будущие
авторы. Журнал публикуется для вас, и поэтому ваши работы, интерес и отзывы играют главную
роль.
Издание научного журнала открывает большие перспективы, но и накладывает на вуз
особые обязанности, а это большая ответственность. Наш вуз постарается оправдать ее,
подтвердить и укрепить престиж научно-исследовательской, практической деятельности
врачей и органов здравоохранения не только на Юге, но и во всей России и за ее пределами.
Главный редактор журнала
Ректор РостГМУ
д.м.н., профессор,
заслуженный врач РФ Алексей Алексеевич Сависько
ИНаучно-практический медицинский журнал
Медицинский вестник Юга России
№ 1 2010
Учредитель ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава
Главный редактор
заслуженный врач РФ, проф. Сависько А.А.
Члены редакционной коллегии:
Проф. Амбалов Ю.М. Д.м.н. Батюшин М.М. (зам. гл. редактора)
Д.м.н. Беловолова Р.А. Проф. Волков А.Г.
Проф. Дерижанова И.С. Проф. Дроботя Н.В.
Д.м.н. Дударев И.В. Доц. Епихин А.Н.
Д.м.н. Елисеев Д.Н. Проф. Кастанаян А.А.
Проф. Женило В.М. Проф. Квасов А.Р.
Проф. Коган М.И. Доц. Куцев С.И.
Проф. Кондратенко Т.А. Д.м.н. Набока Ю.Л. (ответственный редактор)
Проф. Макляков Ю.С. Проф. Новгородский С.В.
Проф. Микашинович З.И. Д.м.н. Рымашевский А.Н.
Проф. Овсянников В.Г. Проф. Сикилинда В.Д.
Проф. Полевиченко Е.В. Проф. Хананашвили Я.А.
Проф. Сизякина Л.П. Д.м.н. Харсеева Г.Г.
Проф. Терентьев В.П. Д.м.н. Чаплыгина Е.В.
Проф. Харламов Е.В. Проф. Черкасов М.Ф.
Проф. Хлопонин П.А.
Редакционный совет:
Академик РАЕН и РАМТН, проф. Бондаренко В.М. Член-корр. РАМН, проф. Брико Н.И.
Проф. Галимзянов Х.М. Проф. Гатагонова Т.М.
Академик РАМН, проф. Гинтер Е.К. Проф. Долгих В.Т.
Проф. Линде В.А. Проф. Ломов Ю.М.
Член-корр. РАМН, проф. Лоран О.Б. Проф. Муравьева В.Н.
Академик РАМН, проф. Мухин Н.А. Проф. Петров В.И.
Проф. Поляев Б.А. Проф. Радзинский В.Е.
Академик РАЕН, член-корр. РАМН, проф. Румянцев А.Г. Доц. Фомин В.В.
Проф. Царегородцев А.Д. Проф. Галенко-Ярошевский П.А.
Академик РАН, РАМН, проф. Сидоренко Ю.С. Проф. Кит О.И.
Технический редактор
к.б.н. Боканёва С.А.
Технический секретарь
Богданова Д.П.
Материалы представленных статей рецензируются согласно требованиям к публикациям, регламентированным ВАК
Всю корреспонденцию направлять по адресу: Отпечатан в учебной типографии
344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29 ГОУ ВПО «РостГМУ Росздрава» 2010 г.
Редакция журнала
«Медицинский вестник Юга России» Подписано в печать 21.09.2010 г.
E-mail: [email protected] Тираж 1000
Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ №ФС 77-42300 от 8 октября 2010 г.
©Редакционно-издательский отдел «ГОУ ВПО РостГМУ», 2010
Все права защищены. Ни одна часть этого издания не может быть преобразована в электронный вид, либо воспроизведена
любым способом без предварительного согласования с издателем.
Содержание:
Обзоры
►Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. V.M. Bondarenko, V.G. Likhoded
Взаимодействие кишечной микрофлоры с Тoll- Interaction of intestinal microflora with Toll-like
подобными рецепторами в норме и патологии receptors in health and pathology ........................................................4–8
►Джериева И.С., Волкова Н.И. I.S. Dzherieva, N.I. Volcova
Порознь или вместе. Как лучше? О влиянии нарушений Appart or together. How is better? About the influence
метаболизма на течение артериальной гипертензии metabolic abnormalities on course of hypertantion.....................9–12
►Дергоусова Т.Г. T.G. Dergousova
Теоретические основы создания межведомственной Theoretical Foundations Making The Inter-Departmental
унифицированной системы медицинского снабжения Unificated System Of Medical Deliveries Force State
силовых структур государства Structures ................................................................................................13–16
Оригинальные статьи
►Александрова С.С., Грънчарова Г.Г S.S. Alexandrova, G.G. Grantcharova
Проблемы и тревоги у родственников пациентов, Problems and alarms of the patient’s relatives served
обслуживаемых в болгарских хосписах in the bulgarian hospices ...................................................................17–20
►Харламов Е.В., Сафонова Л.Ф., Чумакова В.П. E.V. Kharlamov, L.F. Safonova, V.P. Chumakova
Влияние лечебной гимнастики на функциональное The influence of corrective gymnastics on functional
состояние сердечно-сосудистой и дыхательной condition of cardiovascular and respiratory systems
систем у студентов-медиков различных соматотипов, in medical students of different somatotypes having
страдающих нефроптозом nephroptosis ..........................................................................................21–23
►Балязин В.А., Макляков Ю.С., Ковалева Н.С. V.A. Baljazin, U.S. Makliakov, N.S. Kovaleva
Использование количественной электро- Uing the quantitative electroencephalogrpaphy
энцефалограммы при анализе эффективности in the analysis of the treatment efficiency of
лечения ишемического инсульта an ischemic stroke ................................................................................24–27
►Беловолова Р.А., Евдокимова И.А., R.A. Belovolova, I.A. Evdokimova, E.V. Belovolova,
Беловолова Е.В., Смирнова И.В. I.V. Smirnova
Диагностическая и прогностическая значимость Dagnostic and prognostic importance of clinical-
клинико-иммунологических сопоставлений immunological correlations of postpartum period
течения послеродового периода при абдоминальном after abdominal delivery......................................................................28–33
родоразрешении
►Коган М.И., Микашинович З.И., Шангичев А.В., M.I. Kogan, Z.I. Mikashinovich, А.V. Shangichev,
Белоусов И.И., Черногубова Е.А. I.I. Belousov, Е.А. Chernogubova
Клинико-биохимическое обоснование применения Clinic-biochemistry basis application of
биоуправляемой магнитолазерной терапии biocontrol magneticlaser therapy of chronic
при хроническом абактериальном простатите abacterial prostatitis ............................................................................34–38
►Пятакова И.Н., Женило В.М. I.N. Pyatakova, V.M. Zhenilo
Оптимизация адаптационных процессов во время The effect of recombinant interleukin-2 on the
общей анестезии и в послеоперационном периоде variation of the cytokine balance in the patients
у больных с миомой матки with uterine myomas ...........................................................................39–43
►Осипов Е.В. Ануфриев И.И., Затонский С.А., E.V. Osipov, I.I. Anufriev, S.A. Zatonskii,
Нажева М.И. M.I. Nazheva
Изменение морфофункционального состояния левого The influence of long-time eprosartan therapy
желудочка у пациентов с артериальной гипертензией on left ventricle geometriy and function in patients
и нарушением диастолической функции на фоне with arterial hypertension and diastolic
длительной терапии эпросартаном dysfunction ..................................................................................... 44–47
►Шаршов Ф.Г., Денисова С.В., Чернозубенко А.В., F.G. Sharshov, S.V. Denisova, A.V. Chernozubenko,
Прометной Д.В., Гудима Ю.В. D.V. Prometnoy, U.V. Gudima
Анализ качества интенсивной терапии травматического Analysis of intensive care of traumatic shock
шока на догоспитальном этапе у детей, пострадавших during prehospital period in children, given injuries
в результате дорожно-транспортных происшествий на in road-traffic accidents in the Rostov Region ........................... 48–50
территории Ростовской области
►Беловолова Р.А., Новосядлая Н.В., R.A. Belovolova, N.V. Novosyadlaya,
Новгородский С. В., Вахрушева Т.В. S.V. Novgorodskiy, T.V. Vahrusheva
Особенности иммунного статуса и возможности Peculiarities of immunological status and
иммунокоррекции при рецидивирующем facilities of immunocorrection of recidivous
герпетическом стоматите herpetic stomatitis ...............................................................................51–53
►Бабаев М.В., Харламов Е.В., Хоронько В.В. M.V. Babayev, E.V. Harlamov, V.V. Horonko
Сравнительный анализ рентгенограмметрических The comparative analysis of rentgenogrammetric
параметров грудного отдела позвоночника parameters of chest department of a columna
в норме и при остеохондрозе в зависимости vertebralis in norm and at an osteochondrosis
от соматотипа depending on somatotype ..........................................................54–57
►Микашинович З.И., Гридасова Р.А., Z.I. Mikashinowich, R.A. Gridasova,
Олемпиева Е.В., Коваленко Т.Д. E.V. Olempieva, T.D. Kovalenko
Новые лабораторные критерии диагностики инфаркта The new laboratorial criterias in differential
миокарда diagnostics ........................................................................................58–61
►З.А. Гончарова Z.A. Goncharova
Клинико-эпидемиологические особенности Clinical and epidemiological peculiarities of multiple
рассеянного склероза в ростовской области sclerosis in rostov region .............................................................62–66
Случай из практики
►Рымашевский А.Н., Терёхина Л.А., Потапова М.В., A.N. Rymashevsky, L.A. Terehina, M.V. Potapova
Каминский М.Ю., Самсонов А.Е. Case of the successful outcome of obstetrical
Случай благоприятного исхода акушерского haemorrhage with the syndrome intravascular
кровотечения с ДВС-синдромом III стадии curtailing of blood of the 3-rd stage ........................................67–68
Юбилей
►Маркевич А.В., Каплунова О.А. A.V. Markevich, O.A. Kaplunova
140 лет кафедре нормальной анатомии Ростовского 140 years to faculty of normal anatomy Rostov
государственного медицинского университета State Medical University ...............................................................69–79
Медицинский вестник Юга России ОбзОры
УДК 616.34-008.87
В.М. Бондаренко, В.Г. Лиходед
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ
С TOLL-ПОДОБНЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ В НОРМЕ
И ПАТОЛОГИИ
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН,
Россия, 123098, г. Москва, ул. Гамалеи, 18. E-mail: [email protected]
Рассмотрены данные о взаимодействии нормальной кишечной микрофлоры с Toll-подобными рецепторами (TLR)
макроорганизма. Совокупность имеющихся сведений показывает, что TLR распознают лиганды (поверхностные струк-
туры и нуклеиновые кислоты) нормальной микрофлоры кишечника в физиологических условиях и такое взаимодей-
ствие необходимо для поддержания гомеостаза кишечника. Лиганды нормофлоры стимулируют репарацию повреж-
дений кишечного эпителия и выживаемость животных, обработанных декстран-сульфатом натрия или резерпином.
Взаимодействие лигандов нормофлоры с TLR ведет путем передачи сигнала к активации транскрипционного факто-
ра NF-kB и к экспрессии провоспалительных, противовоспалительных цитокинов и протективных факторов. То, как
разовьются дальнейшие события и будет формироваться хронический воспалительный процесс, зависит от многих
факторов, в том числе от дозы воздействия и от активности воздействующего фактора. Одним из наиболее активных
лигандов кишечной микрофлоры является ЛПС (эндотоксин) грамотрицательных бактерий.
Ключевые слова: TLR, нормофлора, ЛПС, эндотоксин, цитокины.
V.M. Bondarenko, V.G. Likhoded
INTERACTION OF INTESTINAL MICROFLORA
WITH TOLL-LIKE RECEPTORS
IN HEALTH AND PATHOLOGY
Gamaleya Institute of Epidemiology and Microbiology,
18 Gamaleya st., Moscow, 123098, Russia. E-mail: [email protected]
Toll-like receptors (TLR) can interact with intestinal microflora under physiological steady-state conditions. This interaction is
required for intestinal homeostasis. Activation of TLRs by ligands of commensal microflora is required for the protection against
gut injury and associated mortality. The normoflora ligands induce the expression of proinflammation and anti-inflammation
cytokines. The more active normoflora ligand is lipopolysaccharide (LPS).
Keywords: TLR, normoflora, LPS, endotoxin, cytokines.
Человек живет в окружении микроорганиз- работ, в частности в нашей недавней публикации [1]. Поэ-
мов, которые могут заселять открытые по- тому в настоящей работе мы рассмотрим лишь сведения о
лости его тела, формируя так называемую взаимодействии микрофлоры кишечника с относительно
нормальную микрофлору человека. Особое внимание в недавно открытыми образраспознающими рецепторами
настоящее время привлекает микрофлора кишечника. (ОРР), точнее с Toll-подобными рецепторами. Основное
Желудочно-кишечный тракт человека заселяют различ- внимание при этом будет уделено роли этого взаимодей-
ные грамположительные и грамотрицательные микро- ствия в физиологии и патологии человека.
организмы, причем самое большое их количество на- Довольно многочисленные в настоящее время сведе-
ходится обычно в толстой кишке. Масса нормальной ния об ОРР суммированы в ряде недавно опубликован-
микрофлоры кишечника человека составляет около ных обзоров отечественных авторов [2-5]. Мы здесь рас-
2,5 кг, а численность микробов в кишечнике может дости- смотрим лишь некоторые основные материалы. Понятие
гать 1014 на 1 грамм фекалий. Общий генофонд нормаль- образраспознающих рецепторов было впервые предложе-
ной микрофлоры человека насчитывает около 400 тысяч но С.А.Janeway в 1989 году в ходе изучения лектиновых
генов, что на целый порядок больше размера генома че- рецепторов [6]. Сейчас известны 3 основные семейства
ОРР: NOD-рецепторы, маннозолектиновые рецепторы и
ловека. Отсюда очевидна хорошо известная в настоящее
Toll-подобные рецепторы [7-10]. Практически все эти ре-
время огромная функциональная активность нормаль-
цепторы являются сигнальными, они распознают различ-
ной микрофлоры кишечника, которая участвует в регуля-
ные, главным образом чужеродные лиганды, оповещают
ции многих физиологических и иммунных реакций.
об их приходе и запускают каскад реакций, обеспечива-
Разнообразные защитные и возможные патогенные
ющих передачу сигнала к ядру клетки и начало синтеза
функции микрофлоры кишечника описаны в целом ряде
целого ряда биоактивных молекул.
4
ОбзОры Медицинский вестник Юга России
Наиболее полно изучены в настоящее время Toll- ления в бактериальных клетках белков теплового шока в
подобные рецепторы (TLR). Они характерны для клеток ответ на действие неблагоприятных факторов, например,
эпителия, эндотелия, моноцитов и макрофагов, поли- антибиотиков и других антибактериальных агентов [15].
морфноядерных лейкоцитов, дендритных и других кле- Авторы поэтому делают заключение о том, что клетки ки-
ток, вступающих в контакт с чужеродными агентами. У шечного эпителия отличают нормальную микрофлору от
человека известно не менее 10 TLR (TLR1-10), а у мыши чужеродной благодаря TLR, которые в норме не реагиру-
обнаружены еще и TLR11, но не выявилены пока TLR10 ют на лиганды этой микрофлоры. Однако накопилось уже
[11]. Рецепторы TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR11, немало фактов, противоречащих такому заключению.
Несколько лет тому назад было показано, что микрофло-
расположенные на поверхности клеток, распознают по-
ра кишечника является иммуногенной и большинство
верхностные компоненты микроорганизмов, в то время
плазматических IgA клеток нормального кишечника че-
как внутриклеточные рецепторы TLR3, TLR7, TLR8 и
ловека отвечает на антигены микрофлоры [18]. Следова-
TLR9 распознают структуры нуклеиновых кислот [12]. К
тельно, иммунная система кишечника в норме распознает
числу внутриклеточных ОРР относится также рецептор
и отвечает на антигены микрофлоры и микрофлора мо-
NOD2, связывающий мурамилпептиды [13].
жет влиять на экспрессию генов в клетках, презентиру-
Весьма существенной особенностью рассматривае-
ющих антигены. В эксперименте установлено, что клетки
мых рецепторов является их способность образовывать
кишечного эпителия в норме распознают липид А в со-
функционирующие гомо- и гетеродимеры и комплексы
ставе ЛПС кишечной палочки при помощи рецепторного
с другими рецепторами и молекулярными структурами
комплекса с TLR4 [19]. Различные лактобациллы в норме
клеточных мембран. Описаны димеры TLR4 и вспомо-
активируют иммунную систему кишечника, взаимодей-
гательного белка MD-2, TLR1 и TLR2, TLR2 и TLR6. Для
ствуя с Toll-подобными рецепторами [20-22].
распознавания и связывания бактериальных липополи- Можно привести еще многие публикации, подтверж-
сахаридов (ЛПС) необходимо участие ряда рецепторов: дающие положение о том, что лиганды нормальной ми-
TLR4, белков LBP (LPS binding protein), CD14 и MD-2. крофлоры кишечника взаимодействуют с TLR в физио-
Связывание лиганда осуществляет белок MD-2. Связан- логических условиях, однако особо следует выделить
ный ЛПС вызывает олигомеризацию TLR4 и активацию работу группы авторов с участием Ruslan Medzhitov [23],
сигнального каскада реакций [14]. Димеры TLR1 и TLR2, в которой довольно основательно доказано, что распоз-
TLR2 и TLR6 распознают липопептиды, прикрепленные к навание комменсальной микрофлоры Toll-подобными
слою пептидогликанов грамположительных и грамотри- рецепторами осуществляется в физиологических усло-
цательных микроорганизмов, причем в распознавании виях и это распознавание необходимо для поддержания
липопептидов и липотейхоевых кислот принимают уча- кишечного гомеостаза. Авторы провели эксперименты
стие также рецепторные белки СD14 и CD36. В распоз- с мышами, у которых вследствие мутаций отсутствова-
навании зимозана участвуют TLR4 и рецептор дектин-1, ли функции адапторной молекулы MyD88 и рецепторов
причем последний связывает зимозан, а TLR4 запускает TLR2 и TLR4. Молекула MyD88 является ключевым сиг-
каскад провоспалительных реакций [4]. нальным адаптором, необходимым для индукции син-
Совокупность TLR в комплексе с другими рецепто- теза ряда провоспалительных и других цитокинов. Она
рами и структурами обеспечивает распознавание целого вовлекается в передачу сигнала после взаимодействия
лигандов с любым рецептором TLR. Иными словами,
ряда лигандов, консервативных структур микроорганиз-
все рецепторы TLR инициируют передачу сигнала через
мов и вирусов, таких как ЛПС, пептидогликан, липопеп-
молекулу MyD88. Рецепторы TLR4 и TLR2 распознают
тиды и липотейховеые кислоты, флагеллин, бактериаль-
ЛПС грамотрицательных бактерий, липотейхоевую кис-
ная и вирусная ДНК, вирусная двухцепочечная РНК.
лоту и другие компоненты грамположительных бактерий
Взаимодействие этих лигандов с TLR может приводить к
соответственно [24]. У животных вызывали поврежде-
индукции синтеза целого ряда провоспалительных и про-
ния кишечного эпителия путем перорального введения
тивовоспалительных цитокинов и других биоактивных
декстран-сульфата натрия. У животных, дефектных по
структур, к индукции реакций как врожденного, так и
MyD88, тяжесть поражений кишечного эпителия, потеря
адаптивного иммунитета. Подчеркивая важную роль TLR,
веса и смертность были весьма высокими по сравнению с
некоторые авторы считают, что эти рецепторы специ-
животными дикого типа. Повышенная чувствительность
фически дирижируют оркестром иммунных реакций и
к декстран-сульфату натрия была обнаружена также у
врожденного и адаптивного иммунитета [3,15]. животных, дефектных по TLR4 и TLR2, хотя у этих мышей
Особо нужно подчеркнуть, что многие лиганды TLR чувствительность к повреждающему действию декстран-
характерны не только для патогенных микроорганизмов, сульфата была меньшей, чем у животных с дефектным
но и для условно-патогенных бактерий и других пред- MyD88. Более детальный анализ позволил установить,
ставителей нормальной микрофлоры. Тем не менее, су- что у животных с дефектным MyD88 нарушен гомеостаз
ществовало широко распространенное мнение о том, что кишечного эпителия, синтез протективных цитокинов
макроорганизм не отвечает воспалительной реакцией до и после обработки декстран-сульфатом, а также син-
на нормальную микрофлору кишечника благодаря раз- тез цитопротективных белков теплового шока. Высокая
витию после рождения ребенка местной толерантности, чувствительность дефектных животных не была связана
механизмы которой до сих пор изучены недостаточно. В с избыточным ростом кишечной микрофлоры. Более того,
последние годы появились предположения о том, что в подавление микрофлоры антибиотиками приводило к по-
ответ на контакт с нормальной микрофлорой развивает- давлению синтеза протективных цитокинов и к повыше-
ся супрессия TLR, вследствие чего лиганды микрофлоры нию чувствительности к повреждающему агенту. Введение
не распознаются [16, 17]. Лебедев К.А. и Понякина И.Д. таким животным ЛПС или липотейхоевой кислоты в от-
полагают, что TLR кишечного эпителия начинают рас- носительно небольших дозах защищало животных от по-
познавать нормальную микрофлору только после появ- вреждающего действия декстран-сульфата.
5
Медицинский вестник Юга России ОбзОры
Приведенные результаты показывают, что нормаль- токсина в кровоток подтверждается данными о том, что
ная микрофлора кишечника не только постоянно взаи- на поверхности полиморфноядерных лейкоцитов у боль-
модействует с рецепторами TLR, но и обеспечивает бла- шинства обследованных можно обнаружить эндотоксин,
годаря этому взаимодействию осуществление важных связанный с Fc-рецепторами [27]. Эти данные вызывают
физиологических функций в макроорганизме. Авторы особый интерес в связи с многочисленными сообщени-
рассмотренной выше работы полагают, что рецепторы ями о возможной роли ЛПС в атерогенезе. Исследова-
TLR имеют по крайней мере две функции: (1) защиту от ния в этом направлении были проведены в основном в
инфекции и (2) поддержание тканевого гомеостаза. В осу- ходе изучения роли Chlamydia pneumoniae в этиологии
ществлении обеих функций очень значима роль лигандов и патогенезе атеросклероза [28]. В настоящее время роль
нормальной микрофлоры кишечника. C. pneumoniae в развитии атеросклероза можно считать
Похожие результаты были получены также в ис- полностью доказанной, хотя сравнительно недавно это
следованиях Rachmilevitz D. и соавт. [25]. Они изучали мнение было поставлено под сомнение в связи с тем, что
терапевтическое действие пробиотиков VSL-3 при экс- не во всех случаях атеросклероза удается идентифициро-
периментальном колите, вызванном введением декстран- вать возбудителя [29]. Необходимо, однако, принимать во
сульфата натрия у мышей дикого типа и дефектных по внимание тот факт, что C.pneumoniae является внутри-
адаптеру MyD88 или TLR2, или TLR4, или TLR9. Мышам клеточным паразитом, выявление которого связано со
вводили в желудок или под кожу живые, облученные многими техническими трудностями. Кроме того, авторы
(γ-лучами) или обработанные ДНК-азой бактериальные совсем не проанализировали многочисленные результа-
клетки пробиотика VSL-3, их ДНК, нативную или мети- ты, полученные в экспериментах на чувствительных жи-
лированную, а также ДНК E.coli и тимуса теленка. Вве- вотных. В настоящее время прослеживается четкая связь
дение ДНК пробиотика и E.coli смягчало выраженность между C.pneumoniae и атеросклерозом, причем очевидно,
течения колитов, в то время как метилированная ДНК что патогенетическим фактором является хламидийный
пробиотика, ДНК тимуса теленка и клетки пробиотика, ЛПС, который активирует клетки эндотелия, гладких
обработанные ДНК-азой, такого эффекта не давали. Тя- мышц и макрофаги в интиме артерий, обусловливая в
жесть течения колитов снижалась в одинаковой степени конечном итоге формирование атером. В связи с этим
при введении живых или убитых облучением пробиоти- целесообразна постановка вопроса о том, что пусковым
ков. Мыши, дефицитные по MyD88, не реагировали на фактором атерогенеза может являться и ЛПС кишечного
введение пробиотиков. У мышей, дефицитных по TLR2 происхождения. В пользу такого допущения свидетель-
или TLR4, выраженность течения колита несколько сни- ствуют клинические наблюдения.
жалась, тогда как при дефиците TLR9 терапевтический Так, по данным Конева Ю.В. [30], эндотоксин обна-
эффект полностью отсутствовал. Следовательно, для руживается в кровотоке практически у всех пациентов
терапевтического эффекта необходимо взаимодействие старших возрастных групп, страдающих атеросклерозом.
пробиотиков (живых или убитых облучением) или их В очень высоких концентрациях эндотоксин обнаружива-
ДНК с Toll-подобными рецепторами, особенно с TLR9. ется в кровотоке больных хронической ишемией нижних
Важная роль пробиотика витафлор, содержащего Lacto- конечностей атеросклеротического генеза [31]. Наблю-
bacillus acidophilus в репарации повреждений кишечника дая в течение длительного времени за довольно большим
крыс, вызванных резерпином, была показана также в ра- количеством пациентов с ишемической болезнью серд-
боте отечественных авторов [26]. ца, австрийские клиницисты установили, что инфаркт
В физиологических условиях взаимодействие лиган- миокарда развивался в несколько раз чаще у больных с
дов кишечной микрофлоры обеспечивает баланс функ- высоким содержанием эндотоксина в кровотоке [32]. Со-
ций кишечного эпителия и других клеток, баланс синтеза вокупность имевшихся сведений позволила еще в 2001 г.
провоспалительных, антивоспалительных цитокинов и высказать предположение о важной роли эндотоксина
протективных факторов. В современных условиях в связи кишечной микрофлоры в патогенезе атеросклероза [33].
с неблагоприятным действием многих социальных и тех- В ходе изучения функций рецепторов TLR получены дан-
ногенных факторов возникает целый ряд ситуаций, когда ные, подтверждающие участие ЛПС в атерогенезе. Так,
этот баланс нарушается, что может приводить к развитию при мутации в гене tlr4, который детерминирует наличие
той или иной патологии. Виновниками в развитии таких рецептора TLR4, распознающего ЛПС, отменяется ответ
ситуаций могут быть как микроорганизмы, так и состоя- на ЛПС, повышается чувствительность к инфекциям, вы-
ние макроорганизма. В этом плане следует прежде всего званным грамотрицательными микроорганизмами, но
рассмотреть нарушения состава и численности кишеч- снижается риск развития атеросклероза и инфаркта ми-
ной микрофлоры, то есть развитие кишечных дисбакте- окарда [34, 35]. При этом также снижается концентрация
риозов. провоспалительных цитокинов, фибриногена и раствори-
Существует множество различных причин развития мых адгезинов, вовлекаемых в формирование атероскле-
дисбактериозов, среди которых не последнее место за- ротических бляшек.
нимает неконтролируемое применение антибиотиков Эти материалы показывают, что в инициировании ате-
и других антибактериальных препаратов. В последние рогенеза или прогрессировании атеросклероза важную
годы дисбактериозы получили весьма широкое рас- роль играет сигнал, индуцированный взаимодействием
пространение и могут обнаруживаться у 80–90% обсле- рецептора TLR4 с ЛПС. Как мы уже отмечали, такую ин-
дованных людей [1, 27]. Особый интерес представляют дуцирующую функцию может выполнять хламидийный
дисбактериозы с повышенным содержанием эшерихий ЛПС. В рассмотренных нами клинических работах [30-
и других грамотрицательных бактерий. Эти дисбактери- 32] изучением происхождения ЛПС никто не занимал-
озы сопровождаются транслокацией бактерий и их ЛПС ся, однако можно с большой вероятностью полагать, что
(эндотоксина) в кровоток и внутренние органы. Факт речь шла именно об ЛПС кишечного происхождения,
постоянного или периодического проникновения эндо- так как у пациентов не наблюдались какие-либо экзоген-
6
ОбзОры Медицинский вестник Юга России
ные инфекционные процессы. В пользу такого заключе- могут вовлекаться и экзогенные, и эндогенные лиганды
ния может свидетельствовать весьма длинный перечень Toll-подобных рецепторов. При этом они могут взаимо-
встречающихся в жизни человека ситуаций, при которых действовать не только с рецепторами на моноцитах, но и с
имеет место транслокация бактерий и эндотоксина из ки- рецепторами, локализованными на кардиомиоцитах, что
шечника в кровоток [36]. может приводить к повреждению тканей. Это показано в
Однако в индукции атерогенеза могут участвовать и экспериментах на мышах, причем в активацию рецептора
другие компоненты кишечной микрофлоры. Имеются TLR2 и в последующее нарушение сократимости сердеч-
наблюдения о том, что в атеросклеротических бляшках ной мышцы был вовлечен бактериальный липопротеин,
повышена экспрессия рецепторов TLR4, взаимодейству- ассоциированный с пептидогликаном клеточной стенки
ющих с ЛПС, и TLR2, распознающих пептидогликан и дру- [44, 45]. Ковальчук Л.В. и др. [42] полагают, что негатив-
гие компоненты грамположительных бактерий, причем ная роль Toll-подобных рецепторов при острых патологи-
биомолекулы пептидогликана в высоких концентрациях ческих процессах реализуется, по-видимому, при помощи
присутствуют в атеросклеротических очагах, что может двух механизмов, из которых один связан с активацией
способствовать хронизации воспалительного процесса клеток врожденного иммунитета (макрофагов, нейтрофи-
[2, 37, 38]. Дело в том, что пептидогликан и некоторые лов) и с высокой экспрессией этих рецепторов, а другой –
другие компоненты грамположительных бактерий так же, с функцией тех же рецепторов, но локализованных на
как и ЛПС, могут индуцировать синтез провоспалитель- клетках органа-мишени, например, сердца, почки и т.д.
ных цитокинов и других медиаторов, хотя их биологиче- Второй механизм может приводить к деструкции тканей.
ская активность значительно ниже, чем активность ЛПС, Таким образом, взаимодействие соответствующих ли-
который может вызывать целый ряд патологических ре- гандов (как экзо- , так и эндогенных) может приводить
акций вплоть до диссеминированного внутрисосудистого к целому ряду и позитивных, и негативных последствий.
свертывания крови и эндотоксинового шока с развитием Стимуляция лигандами TLR ведет путем передачи сиг-
полиорганной недостаточности. нала к активации транскрипционного фактора NF-kB и
В последние годы появляется все больше исследова- к экспрессии провоспалительных, противовоспалитель-
ний, свидетельствующих о важной роли рецепторов TLR ных цитокинов и протективных факторов. То, каким пу-
в патологии человека. Этому, по-видимому, способствует тем будут развиваться дальнейшие процессы, будет ли
тот факт, что в патогенезе ряда заболеваний могут прини- развиваться дисбаланс этих функций и хронизация вос-
мать участие также эндогенные лиганды TLR, в частности, палительного процесса, зависит, по всей вероятности,
белки теплового шока Hsp60, Hsp70 и gp96, фибриноген, от многих мало еще изученных факторов, в том числе от
компоненты фибронектина, β-дефензин и некоторые дру- дозы воздействия и от активности воздействующего фак-
гие. Особенно важно, что эти лиганды, так же как и ли- тора. Одним из наиболее активных лигандов кишечной
ганды микрофлоры, могут принимать участие не только в микрофлоры является, по-видимому, ЛПС (эндотоксин)
патогенезе атеросклероза, но и патогенезе болезни Крона, грамотрицательных бактерий. Эндотоксинемия может
острого инфаркта миокарда и, возможно, других заболе- развиваться при самых различных состояниях макроор-
ваний [39-41]. При острой коронарной недостаточности, ганизма, при этом к очень негативным последствиям ве-
при инфаркте миокарда и в постинфарктном периоде вы- дет повторяющееся хроническое воздействие эндоток-
явлена повышенная активность TLR2/6 и TLR4 на моно- сина. Отсюда очевидна необходимость периодического
цитах и повышенная активность провоспалительных ци- мониторинга за состоянием кишечной микрофлоры и
токинов [42, 43]. Эта повышенная активность может быть содержанием эндотоксина в кровотоке. Важна также
связана с действием как эндогенных, так и экзогенных разработка методов профилактики и терапии эндотокси-
лигандов, то есть в патогенез острого инфаркта миокарда немий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Идеи И.И.Мечникова и совре- 8. Mc Greal E.P., Miller J.L., Gordon S. Ligand recognition by anti-
менная микроэкология кишечника человека //Микробиоло- gen-presenting cell C-type lectin receptors //Curr. Opin. Immu-
гия. – 2008. – № 5. – С. 23–29. nol. – 2005. – № 17(1). – P. 18–24.
2. Ковальчук Л.В., Хорева Р.В., Варивода А.С. Врожденные 9. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity //Nat.Rev.
компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме Immunol. – 2001. – № 1(2). – P. 143–145.
и при иммунопатологии //Микробиология. – 2005. – № 4. – 10. Armant M.A., Matthew E.J. Toll-like receptors: a family pattern-
С. 96–104. recognition receptors in mammals //Genome biol. – 2002. –
№ 3(1). – P. 3011–3020.
3. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунофизиология эпители-
11. Underhill D.M. Toll-like receptors and microbes take aim at each
альных клеток и образраспознающие рецепторы //Физиоло-
other //Curr. Opin. Immunol. – 2004. – № 16. – P. 483–487.
гия человека. – 2006. – № 32(2). – С. 97–109.
12. Miyake K. Innate immune sensing of pathogens and danger sig-
4. Фрейдлин И.С. Современные представления о фагоцитар-
nals by cell surface Toll-like receptors //Sem.Immunol. – 2007. –
ной теории //Микробиология. – 2008. – № 5. – С. 4–10.
№ 19. – P. 3–10.
5. Ковальчук Л.В. Учение о воспалении в свете новых данных:
13. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника
развитие идей И.И.Мечникова //Микробиология. – 2008. –
как клинико-лабораторный синдром: современное состоя-
№ 5. – С. 10–15. ние проблемы. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 304 с.
6. Janeway C.A. Approaching the asymptote? Evolution and revo- 14. Akira S. Toll-like receptor signaling //J.Biol.Chem. – 2003. –
lution in immunology //Cold Spring Нarbor Symposium Quant № 278. – P. 38105–38108.
Biology. – 1989. – № 54. – P. 1–13. 15. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунофизиология эндо-
7. Johnston S.D., Nusslein-Volhard C. The origin of pattеrn and генных инфекций (определяющая роль образраспознаю-
polarity in the Drosophila embrio //Cell. – 1992. – № 68 (2). – щих рецепторов) //Аллергол. иммунол. – 2006. – № 7(2). –
P. 201–207. С. 207–213.
7
Медицинский вестник Юга России ОбзОры
16. Melmed G., Thomas L.S., Lee N. et al. Human intestinal epithelial ческой болезни сердца в пожилом и старческом возрасте:
cells are broadly unresponsive to Toll-like receptor 2-dependent Автореф. дис. докт.мед.наук. – М., 1997. – 43 с.
bacterial ligands: implications for host-microbial interactions in 31. Чижиков Н.В., Лиходед В.Г., Светухин А.М., Яковлев М.Ю.
the gut //J. Immunol. – 2003. – № 170(3). – P. 1405–1415. Эндотоксин кишечной микрофлоры в клинике и патогенезе
17. Cohen N., Morriset J., Emilie D. Induction of tolerance by хронической ишемии нижних конечностей. – Пенза, 2002. –
porphyromonas gingivalis on APCs //J.Dent.Res. – 2004. – 169 с.
№ 83(5). – P. 429–433. 32. Wiederman C. J., Kieshl S., Dunzendorfer S. et al. Endotoxemia
18. Pickard K.M., Bremner A.N., Gordon J.N. et al. Microbial-gut and atherosclerosis //J. Endotox. Res. – 2000. – № 6(2). – P. 86.
interactions in health and disease. Immune responses //Вest 33. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина кишечной
Pract. Res. Clin. Gastrоenterol. – 2004. – № 18(2). – P. 271–285. микрофлоры в патогенезе атеросклероза //Микробиология.
19. Backhed F., Normark K.S., Schweda E.K. et al. Structural – 2001. – № 6. – С. 105-109.
requirements for TLR4-mediated LPS signaling: a biological role 34. Erridge C., Stewart J., Poxton I.R. Monocytes heterozygous for
for LPS modification //Microbes Infect. – 2003. – № 5(12). – the Asp299Gly and Thr399Ile mutations in the Toll-like receptor
P. 1057–1063. 4 gene show no deficit lipopolysaccharide signaling //J.Exp.Med.
– 2003. – № 197. – P. 1787–1791.
20. Perdigon G., Galdeano C.M., Valdez J.C., Medici M. Interaction
35. Сook D.N., Pisetsky D,S,, Schwartz D.A. Toll-like receptors in
of lactic acid bacteria with gut immune system //Eur. J. Clin. Nutr.
the pathogenesis of human disease //Nature Immunol. – 2004. –
- 2002. – № 56 (Suppl.4). – P. 21–26.
№ 5(10). – P. 975–979.
21. Galdeano C.M., Perdigon G. The probiotic bacterium Lactobacillus
36. Fink M.P., Mythen M.G. The role of gut-derived endotoxin in the
casei induces activation of the gut mucosal immune system
pathogenesis of multiple organ dysfunction. Endotoxin in health
through innate immunity //Clin, Vaccine Immunol. – 2006. –
and disease. Brade et al. ed. – N.Y.Basel, 1999. – P. 854–864.
№ 13(2). – P. 219–226.
37. Li Liwu. Regulation of innate immunity signaling and its
22. Vinderola G., Matar C., Perdigon G. Role of intestinal epithelial
connection with human diseases. Current drug targets //Inflamm.
cells in immune effects mediated by gram-positive probiotic
Allergy – 2004. – № 3. – P. 81–86.
bacteria: involvement of toll-like receptors //Clin. Diagn. Lab.
38. Ulevitch R.J. Therapeutics targeting and innate immune system //
Immunol. – 2005. – № 12(9). – P. 1075–1084.
Nature Rev. Immunol. – 2002. – № 4. – P. 512–520.
23. Rakoff – Wahoum S., Paglino J., Esmali Varzaneh F. et al.
39. Wallin R.P., Lundquist A., More S.H. et al. Heat-shock proteins
Recognition of cоmmensal microflora by toll-like receptors is
as activators innate immune system //Trends Immunol. – 2002. –
recquired for intestinal homeostasis // Cell. – 2004. – № 118(2). –
№ 23. – P. 130–135.
P. 229–241.
40. Tsan Min-fu, Gao B. Endogenous ligands of Toll-like receptors //
24. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors// Annu. Rev.
J.Leuk. Biol. – 2004. – № 76. – P. 514–519.
Immunol. – 2003. – № 21. – P. 335–376.
41. Satoh M., Shimoda Y., Akatsu T., et al. Elevated circulating levels
25. Rachmilevitz D., Katakura K., Karmeli F. et al. Toll-like receptor
of heat shock protein 70 are related to systemic inflammation
9 signaling mediates the anti-inflammatory effect of probiotics in
reaction through monocyte Toll signal in patients with heart
murine experimental colitis// Gastroenterol. – 2004. – № 126(2). – failure after acute myocardial infarction //Eur. Soc. Cardiol. –
P. 520–528. 2006. – № 8. – P. 810– 815.
26. Бактериальные пробиотики: биотехнология, клиника, алго- 42. Aukrust P., Gullestad L., Ueland T. et al. Inflammatory and
ритмы выбора / Петров Л.Н., Вербицкая Н.Б., Добрица В.П. anti-inflammatory cytokines in chronic heart failure: potential
и др. – СПб.: Гос.НИИ ОЧБ, 2008. – 136 с. therapetic implications //Annab. Med. – 2005. - № 37. – P. 74–85.
27. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М. Антиэндотоксиновый имму- 43. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. и др. Роль ре-
нитет в регуляции численности эшерихиозной микрофлоры цепторов врожденного иммунитета в развитии острого ин-
кишечника. – М.: Медицина, 2007. – 216 с. фаркта миокарда //Микробиология. – 2008. – № 4. – С. 64–68.
28. Лиходед В.Г., Мартынова В.Р. Роль Chlamydia pneumoniae в 44. Boyd J.H., Mathur S., Wang T. et al. Toll-like receptor stimulation
этиологии атеросклероза //Микробиология. – 2000. – № 4 in cardiomyocytes decreased contractility and indicates an NF-kB
(прилож.). – С. 117–121. dependent inflammatory response //Cardiovasc. Res. – 2006. –
29. Ieven M.M., Hoymans V.Y. Involvement of Chlamydia pneumoniae № 72(3). – P. 384–393.
in atherosclerosis: more evidence for lack of evidence // 45. Zhu X., Bagchi A., Zhao H. et al. Toll-like receptor 2 activation
J.Clin. Microbiol. – 2005. – № 43(1). – P. 19–24. by bacterial peptidoglycan-associated lipoprotein activates
30. Конев Ю.В. Системная эндотоксинемия и клинико-патоге- cardiomyocyte inflammation and contractile dysfunction //Crit.
нетические особенности течения атеросклероза и ишеми- Care Med. – 2007. – № 35(3). – P. 886-892.
ПОСТУПИЛА: 22.09.2009
8