Untersuchungen über den Muskel- und Kreatinstoffwechsel im gesunden und kranken Organismus

47 Pages·1965·1.023 MB·German

by  Prof. Dr. med. Fritz Menne (auth.)

FORSCHUNGSBERICHTE DES LANDES NORDRHEIN-WESTFALEN
Nr.1558
Herausgegeben
im Auftrage des Ministerpräsidenten Dr. Franz Meyers
von Staatssekretär Professor Dr. h. c. Dr. E. h. Leo Brandt
Prof. Dr. med. Fritz Menne
P~siologisch-Chemisches Institut der Universität Münster
Untersuchungen über den
Muskel- und Kreatinstoffwechsel im gesunden.
und kranken Organismus
Springer Fachmedien Wiesbaden GmbH
ISBN 978-3-663-06539-5 ISBN 978-3-663-07452-6 (eBook)
DOI 10.1007/978-3-663-07452-6
VerIags-Nr. 011558
© 1965 by Springer Fachmedien Wiesbaden
Urspriinglich erschienen bei Westdeutscher Verlag, Kii1n und Opladen 1965
Inhalt
I. Einleitung und Fragestellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
11. Die biologische Bedeutung des Kreatins .......................... 8
Grundlagen des Kreatinstoffwechsels ............................. 8
Ausscheidung von Kreatinkörpern vom gesunden und kranken
Organismus ................................................... 11
III. Kreatinsverluste und Kreatinaufnahme durch isolierte Herzen bei
Durchströmung mit kreatinhaltigen Lösungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 15
Methodisches ................................................. 16
Bestimmungsmethoden 18
Versuchsergebnisse ............................................ 19
Besprechung der Versuchsergebnisse ............................. 27
Zusammenfassung ............................................. 28
IV. Kreatinurie während unterkalorischer Diät und nach Gaben von
( +)-Trijod-thyronin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 29
Methodisches ................................................. 29
Ergebnisse ................................................... 29
Diskussion ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 36
Zusammenfassung ............................................. 36
V. Schlußfolgerungen ......... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 38
VI. Literaturverzeichnis ............................................ 39
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1. Einleitung und Fragestellung
Die vorliegenden Untersuchungen gingen von der bekannten Tatsache aus, daß
bei verschiedenen Stoffwechsel störungen und Krankheiten, besonders aber bei
der Dystrophia musculorum progressiva, der Organismus vermehrt Kreatin im
Harn ausscheidet. Bei der Muskeldystrophie kommt es darüber hinaus zu großen
Kreatinverlusten in der Muskulatur. Von verschiedenen Autoren wurde wieder
holt versucht, durch perorale Gaben von Kreatin oder Substanzen, die der bio
logischen Kreatinbildung dienen, das verlorengegangene Kreatin zu ersetzen. Der
Erfolg dieser Therapieversuche war im allgemeinen unbefriedigend. Der kranke
Muskel konnte das angebotene Kreatin nicht speichern. Deshalb erschien es als
lohnende Aufgabe, zu untersuchen, unter welchen Bedingungen im Tierexperi
ment eine Kreatinspeicherung im Muskel erzielt werden kann. Außerdem sollte
die Kreatinurie bei der Muskeldystrophie mit der Kreatinausscheidung bei anderen
Krankheiten und veränderten Reaktionslagen des Organismus verglichen werden.
Dem Bericht über die experimentellen und klinischen Untersuchungen wird
- soweit das in diesem Zusammenhang interessiert - ein Überblick über die
biologische Bedeutung des Kreatins und seine Beziehungen zu verschiedenen
Krankheitsbildern und Stoffwechselstörungen vorangestellt.
7
11. Die biologische Bedeutung des Kreatins
Grundlagen des Kreatinstoffwechsels
Im menschlichen und tierischen Organismus kommt Kreatin in den Muskeln,
verschiedenen Organen und Körperflüssigkeiten vor. Der Gehalt der mensch
lichen Skelettmuskulatur an Kreatin beträgt etwa 440 mg/l00 g. Das Herz enthält
im linken Ventrikel 200 mg/l00 g und im rechten 125 mg/l00 g. Somit findet
sich im Herzmuskel etwa halb so viel Kreatin wie in der Skelettmuskulatur. Auch
im Uterusmuskel und im Gehirn kommt Kreatin vor. Im schwangeren Uterus ist
der Gehalt an Kreatinphosphat und Adenosintriphosphat (ATP) stark vermehrt
[18].
Die Frage nach der biologischen Bedeutung dieses Stoffes ist noch nicht vollends
geklärt, obwohl man weiß, daß Kreatinphosphat [24] ein wichtiger Energie
speicher ist und in engem Zusammenhang mit der Muskelkontraktion steht.
Das im Verlauf normaler Stoffwechselvorgänge frei gewordene, nicht zu Kreatin
phosphat resynthetisierte Kreatin wird im Muskel oder in der Leber zu Kreatinin
umgewandelt und gelangt als solches in den Harn. Bei kreatinfreier Ernährung
stammen die Kreatinkörper des Harnes zum größten Teil aus dem Kreatinphosphat
des Organismus [11].
Kreatinphosphat enthält eine Phosphatbindung, deren Hydrolyse von einem
hohen Abfall der freien Energie begleitet ist [48]. In Kreatinphosphat und anderen
Verbindungen werden die sogenannten »energiereichen« Bindungen [38] durch
eine gewellte Linie '" an Stelle eines Valenzstriches gekennzeichnet. Die bei der
Spaltung von Kreatinphosphat frei werdende Energie beträgt 8,5 kcal/Mol. Der
Gehalt an freier Energie von Kreatinphosphat liegt nahe bei dem von Adenosin
triphosphat.
Mit der Muskelarbeit geht eine Aufspaltung von Kreatinphosphat zu Kreatin und
Phosphat einher. Zur Rephosphorylierung von Kreatin dient ATP. Die Über
tragung eines Phosphatrestes von A TP auf Kreatin [39] wird durch eine spezifische
NH2 NH",POaH2
/ /
+ +
A-P",P",P HN =C-NCH2• COOH:=:;: HN =C A-P",P
I I
N-CH ·COOH
2
I
CHa
Adenosin
ATP Kreatin Kreatinphosphat diphosphat
(ADP)
8
ATP-Kreatin-Transphosphatase (Kreatin-Kinase) katalysiert. Die enzymatische
Aktivität der Kreatin-Kinase wird durch Thyroxin gesteuert [4]. Bei der Thyreo
toxikose kann das Überangebot von Thyroxin die Speicherung von Kreatin
phosphat im Muskel und die Kreatinphosphat-Synthese stören.
Bei dieser Reaktion entsteht aus ATP Adenosindiphosphat (ADP). Umgekehrt
kann Kreatinphosphat die energiereiche Bindung mit Hilfe einer Kreatin-Trans
ferase auf ADP übertragen und so ATP regenerieren.
Kreatinphosphat kann man als Energievorratssystem und A TP als Energieüber
tragungssystem ansehen. ENNOR und ROSENBERG [20] andererseits vermuten auf
Grund der Tatsache, daß sie in zahlreichen Geweben Kreatinphosphat nachweisen
konnten, daß dieses nicht nur als Energiereservoir für das Adenylsäuresystem
dient, sondern daß es ohne dessen Vermittlung Energie an endergonische Reak
tionen abgeben kann.
Es liegt nahe anzunehmen, daß die verschiedenen energieliefernden Prozesse,
deren Zusammenhang mit der Muskelkontraktion erwiesen ist, sich in einer
bestimmten zeitlichen Folge und in einer bestimmten inneren Abhängigkeit von
einander vollziehen [35].
Früher nahm man an, daß die zeitlich erste energieliefernde Reaktion, die mit der
Kontraktion in Zusammenhang steht, die Spaltung von A TP ist. In den letzten
Jahren haben jedoch verschiedene Autoren über Befunde berichtet, die nicht mehr
mit dieser Vorstellung vereinbar sind.
Beispielsweise bewirkt Kreatinphosphat ohne Vorhandensein von A TP eine Ver
kürzung von Myofibrillen in Gegenwart eines Enzymsystems, das den Charakter
einer Phosphokinase hat [51].
FLECKENSTEIN und Mitarbeiter [25] bestreiten die Rolle von A TP als unmittel
baren Energiedonator für den Kontraktionsvorgang. Sie sehen in dem hohen
Konzentrationsunterschied zwischen intra- und extrazellulärem Kalium und
Natrium ein arbeitsfähiges osmotisches System, das den primären Energiespeicher
der Muskulatur darstellt. Nach dieser Theorie sind Kreatinphosphat und ATP
nicht die unmittelbaren Energiequellen der Kontraktion, sondern die Träger des
Restitutionsprozesses.
Von der Membran der Muskelfaser kann Kaliumchlorid gespeichert werden [30].
Durch partielle Depolarisierung an der Oberfläche der Muskelfasern werden
chemische Prozesse in Gang gebracht, die normalerweise im Zusammenhang mit
der Muskelkontraktion ablaufen.
Die Wanderung des Kaliums wird durch Acetylcholin ausgelöst, das die Fähigkeit
der Muskeleiweißkörper Myogen und Myoalbumin zur Kaliumbindung in Ab
hängigkeit vom pH-Wert des Mediums ändert [33]. Diese spezifische Wirkung
von Acetylcholin tritt nur in Gegenwart von Kreatinphosphat, dagegen nicht von
A TP in Kraft. Danach würde Kreatinphosphat vor A TP eine dominierende Rolle
bei der Muskelkontraktion spielen. Zwar nimmt Acetylcholin an der Reaktion der
Stoffe, denen im Muskel eine energetische Rolle zukommt, nicht teil, doch beein
flußt es das Salzgemisch der Eiweißkörper des Sarkoplasmas und schafft dadurch
Voraussetzungen für die Kontraktion des Muskels.
Die Einwirkung von Kreatinphosphat auf die Muskelkontraktion tritt in den
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Vordergrund, wenn A TP in so geringer Konzentration vorliegt, daß es nur eine
unvollständige Kontraktion hervorruft. Dann ist der Grad der Verkürzung von
Aktomyosin in Gegenwart des Systems Kreatinphosphat, Kreatinphosphopherase
und ATP wesentlich höher als in Gegenwart von ATP allein [3].
Es ist nicht daran zu zweifeln, daß dem Kreatinphosphat und A TP eine grund
sätzliche Bedeutung für die Arbeitsfähigkeit des Muskels zukommt. Diese bei den
energiereichen Phosphate bilden eine funktionelle Einheit mit den kontraktilen
Proteinen. Doch ist die Reihenfolge der chemischen Reaktionen, an denen sie
beteiligt sind, weiterhin umstritten und nicht bekannt, wie die energiereichen
Phosphatbindungen in den Elektronentransport-Systemen erzeugt werden [43).
Ferner ist nicht geklärt, wie sich die Umwandlung der chemischen Energie in die
mechanische Energie der Kontraktion abspielt.
Das bei der Muskelarbeit und anderen Körperfurtktionen aufgespaltene Kreatin
phosphat kann nicht in jedem Fall quantitativ rephosphoryliert werden. Von dem
frei gewordenen, nicht wieder gespeicherten Kreatin geht ein Teil durch die Aus
scheidung verloren. Der Verlust wird durch biologische Synthese ausgeglichen.
Der Hauptort der Kreatinsynthese sind Leber, Nieren und Bauchspeicheldrüse
[62). Auch Herz- und Skelettmuskel können kleine Mengen Kreatin syntheti
sieren.
Nach Versuchen von SCHOENHEIMER [10, 16] wird Kreatin auf folgendem Wege
gebildet: Das Enzym Arginin-Glycintransamidinase bildet aus Arginin und
Glykokoll Guanidinoessigsäure (Glykocyamin). Glykocyamin wird durch
Methionin zu Kreatin methyliert. Nebenprodukte bei diesen Reaktionen sind
Ornithin und Homocystein.
NH
2
/
---t ----t HN=C
" ~
NH + I CH31· S . CH2 N·CH3
I + -~ I I
CH2 CH2· COOH CH2· COOH CH2 CH2·COOH
I I
CH2 Glykokoll Guanidino H-C-NH2 Kreatin
I essigsäure I
CH2 (= Glykocyamin) COOH
I
H~C~NH2 Methionin
I
COOH
Arginin
t
Ornithin Homocystein
10
Transmethylasen, die aus Glykocyamin und Methyldonatoren Kreatin aufbauen
können, befinden sich sowohl in Leber und Niere als auch im Muskel. Im quer
gestreiften Muskel kann aus Arginin [36] und aus Glykocyamin [45] Kreatin
aufgebaut werden.
Zur Fixation von Kreatinphosphat im Muskel sind Myosineiweißkörper erforder
lich [29]. Die Kreatinspeicherung und wahrscheinlich auch der Kreatinaufbau im
Muskel sind weitgehend vom Funktionszustand der Muskulatur abhängig. Ein
Muskel ist um so reicher an Kreatin, je flinker er zuckt [54]. Die am schnellsten
zuckenden Muskeln haben außerdem den höchsten Kaliumgehalt [25].
Kreatinphosphat liegt im Muskel als Dikaliumsalz vor, das unter Abspaltung von
einem Mol Phosphorsäure und 2 Mol Kalium Kreatin liefern kann [40]. Wie aus
Untersuchungen über den Kreatin-und Kaliumgehalt der Extremitätenmuskulatur
bei Endangitis obliterans und Arteriosklerose hervorgeht, sinkt mit der feingeweb
lich nachweisbaren Veränderung des Muskels auch der Kreatin-und Kaliumgehalt
ab [19]. Im experimentell atrophischen Muskel läuft der Verlust an Kreatin
parallel dem von Kalium. Die Einbuße an beiden Bausteinen beträgt 30 Tage nach
der Denervierung etwa 10% [46, 14]. Einen weiteren Beweis für die enge funk
tionelle Verknüpfung von Kreatin und Kalium liefert die im 24-Stundenharn
parallel verlaufende Ausscheidung von Kreatinin und austauschbarem Kalium
[49]. Nach VERZAR [61] liegt im Muskel eine komplexe Glykogen-Myosin
Kalium-Verbindung vor. Aus der Zusammenfassung dieser Befunde ergibt sich
eine funktionelle Einheit von Glykogen-Kalium-Kreatin-Myosin.
Ferner bestehen nach Befunden von HOTTINGER [31], MATILL und PAPPENHEIMER
[42] und MARKEES [41] nahe Beziehungen des Glykogen-Kalium-Kreatin
Myosin-Komplexes zum Vitamin E und Inosit. Erleidet einer dieser Teilnehmer
eine Veränderung, so wird das Gleichgewicht des Systems gestört. Bei der
Vitamin-E-Mangel-Dystrophie findet sich eine Abnahme an Myosin und eine
Zunahme der durch Magnesium aktivierten Adenosintriphosphatase [22]. Mit der
Verminderung von Myosin gehen Kreatinverluste einher [58]. Sinkt plötzlich der
Kohlenhydratgehalt im Gewebe ab, so wird Kreatin freigesetzt.
Ausscheidung von Kreatinkärpern vom gesunden
und kranken Organismus
Der Typ der Kreatinausscheidung ändert sich im Laufe des Körperwachstums.
Der gesunde kindliche Organismus scheidet täglich größere Mengen Kreatin im
Harn ab. Die Kreatinurie des Kindesalters ändert sich mit fortschreitendem
Lebensalter, bleibt aber im geringen Maße auch beim gesunden Erwachsenen
erhalten [17]. Der Harn gesunder Kinder im Alter von 4 Jahren enthält etwa
täglich 234 mg Kreatin. Mit 17 Jahren beträgt die durchschnittliche Kreatin
Tagesmenge im Harn 108 mg. Beim Erwachsenen werden in 24 Stunden nor
malerweise 0,10-0,50 g Harn-Kreatin gefunden. Während der Menses und post
parturn erscheinen täglich 0,50-1,50 g Kreatin im Harn [64].
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Umgekehrt vergrößert sich die Kreatininausscheidung mit dem Wachstum. Die
Kreatininmenge im Harn steigt von täglich 362 mg im vierten Lebensalter auf
etwa 1600 mg im 17. Lebensjahr an (Abb. 1). Die durchschnittliche Menge Harn-
70
0
60 o
SC o
J4O0 o o o o o o
1100 o o o 0 o
C
mgITag
1600
1500
Abb. 1 Tägliche Kreatin-(inin-)Ausscheidung bei gesunden Kindern im Alter von
4-17 Jahren
kreatinin beträgt beim Erwachsenen pro Tag 0,5-2,5 g. Aus dem Verhältnis von
Kreatin zu Kreatinin errechnen WILDER und MORGULIS [64] einen Quotienten,
der klinisch-diagnostische Bedeutung hat:
QuoU. ent Kr = -Kr-ea-tin- (b-es-tim-m-t -als- K-re-ati-ni-n) -X -10 0
Gesamtkreatinin
Der Quotient beträgt normalerweise bei Männern 2,6-10,2 und bei Frauen 11,8 bis
18,0.
In den Abb. 1, 4 und 5 bedeuten die schwarzen Säulen die Kreatinin-Tagesaus
scheidung und die schraffierten Säulen die Kreatin-Tagesausscheidung. Die offenen
Kreise stellen QKr-Werte dar, die im Normalbereich liegen, die schwarzen aus
gefüllten Kreise gesteigerte QKr-Werte.
Die Kreatinausscheidung kann aus verschiedenen Gründen gesteigert sein. Eine
besonders hohe Kreatinurie mit KreatinjKreatinin-Quotienten bis 71 findet sich
bei der Dystrophia musculorum progressiva.
Das bei der Dystrophia musculorum progressiva ausgeschiedene Harnkreatin
entstammt nicht nur dem Muskel, wie Untersuchungen der Patienten mit Hilfe
von Glykokoll N15 zeigten [7]. Die Kreatinurie ist bei dieser Krankheit eine Folge
des mangelnden Gleichgewichtes zwischen dem in Leber, Niere und Pankreas
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