tc gazi üniversitesi sağlık bilimleri enstitüsü tıbbi farmakoloji anabilim dalı izole tavşan miyometriyum PDF
Preview tc gazi üniversitesi sağlık bilimleri enstitüsü tıbbi farmakoloji anabilim dalı izole tavşan miyometriyum
T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI İZOLE TAVŞAN MİYOMETRİYUMUNDA ENDOKANNABİNOİDLERİN ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI DOKTORA TEZİ Dr. ÖMER LÜTFİ TAPISIZ TEZ DANIŞMANI Prof.Dr. SEVİM ERCAN ANKARA ŞUBAT 2014 T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI İZOLE TAVŞAN MİYOMETRİYUMUNDA ENDOKANNABİNOİDLERİN ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI DOKTORA TEZİ Dr. ÖMER LÜTFİ TAPISIZ TEZ DANIŞMANI Prof.Dr. SEVİM ERCAN Bu tez Gazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri tarafından 01/2010-81 proje numarası ile desteklenmiştir. ANKARA ŞUBAT 2014 i İÇİNDEKİLER Kabul ve Onay i İçindekiler ii Şekiller ve Grafikler Dizini v Semboller ve Kısaltmalar vi 1.GİRİŞ 1 2.GENEL BİLGİLER 5 2.1. Uterus Anatomisi, Histolojisi ve Embriyolojisi 5 2.2. Uterus Kas Fizyolojisi ve Doğum Patofizyolojisi 8 2.3. Doğum Eylemini Başlatan Mekanizmalar 10 2.3.1. Progesteron-Östrojen 11 2.3.2. Oksitosin 14 2.3.3. Prostaglandin 16 2.3.4. Endotelin-1 20 2.3.5. Gap Junction Proteinleri 21 2.3.6. Paratiroid hormon-related Protein (PTHr P) 23 2.3.7. Gaibindin D 9 K 23 2.3.8. Transforming Growth Faktör 24 2.4. Endokannabinoiderjik Sistem 26 2.4.1. Tarihçe 26 2.4.2. Kannabinoid Reseptörleri 27 2.4.3. Endokannabinoidler ve Sinyal Yolakları 28 2.4.4. Endokannabinoidlerin Sentez ve Metabolizmaları 29 2.4.5. Kannabinoidlerin Santral Sinir Sistemindeki Etkileri 32 2.4.6. Kannabinoidlerin Periferdeki Etkileri 35 2.4.7. Kannabinoidlerin Reprodüktif Organlar ve Miyometriyum Üzerine Etkileri 39 ii 3.GEREÇ VE YÖNTEM 42 3.1. İzole Tavşan Miyometriyumu Preparatının Hazırlanması 42 3.2. Deney Protokolü 43 3.2.1. EAU Aracılı Kasılma Yanıtların Tanımlaması 43 3.2.2. EAU Aracılı Kasılma Yanıtları Üzerine Endokannabinoidlerin Etkileri ve Olası Etkilerine Kannabinoid Reseptörlerinin Katkılarının Araştırılması 44 3.2.3. Siklooksijenaz inhibitörü İndometasin Varlığında EAU Aracılı Kasılma Yanıtları Üzerine Kannabinoidlerin Etkileri ve Olası Etkilerine Kannabinoid Reseptörlerinin Katkılarının Araştırılması 45 3.2.4. Karbakol Kasılma Yanıtları Üzerine Kannabinoidlerin Etkilerinin Araştırılması 45 3.3. Deneylerde Kullanılan Solüsyon ve Maddeler 46 3.4. Bulguların Sunuluşu ve İstatistiksel Analiz 46 4.BULGULAR 47 4.1. EAU Aracılı Kasılma Yanıtların Tanımlaması 47 4.2. EAU Aracılı Kasılma Yanıtları Üzerine Kannabinoidlerin Etkileri ve Olası Etkilerine Kannabinoid Reseptörlerinin Katkılarının Araştırılması 48 4.3. Siklooksijenaz inhibitörü İndometasin Varlığında EAU Aracılı Kasılma Yanıtları Üzerine Kannabinoidlerin Etkileri ve Olası Etkilerine Kannabinoid Reseptörlerinin Katkılarının Araştırılması 53 4.4. Karbakol Kasılma Yanıtları Üzerine Kannabinoidlerin Etkilerinin Araştırılması 55 5.TARTIŞMA 56 6.SONUÇ 63 7.ÖZET 65 8.SUMMARY 67 9.KAYNAKLAR 69 iii 10.EKLER 90 11.ÖZGEÇMİŞ 92 iv ŞEKİL VE GRAFİK DİZİNİ Şekil 1 : Uterin anatomi 8 Şekil 2 : Uterin kontraksiyonların fizyolojik, endokrin ve moleküler mekanizmalarının karmaşık ilişkisi 22 Şekil 3 : Spesifik kannabinoid reseptörleri CB ve CB ’nin yapısı 29 1 2 Şekil 4 : Endokannabinoidlerin sentez basamakları 31 Şekil 5: Santral Sinir Sisteminde endokannabinoidlerin sentezi ve etki mekanizması 32 Şekil 6: Kannabinoid reseptör agonistinin spesifik reseptörüne bağlanması sonucu gelişen ikincil olaylar 34 Grafik 1: EAU aracılı nörojenik kasılma yanıtları üzerine guanetidin, ω-konotoksin GVIA , indometasin’in etkisi 47 Grafik 2: EAU aracılı kasılma yanıtları üzerine Anandamid’in etkisi 48 Grafik 3: EAU aracılı kasılma yanıtları üzerine WIN 55,212-2’nin etkisi 49 Grafik 4: EAU aracılı kasılma yanıtları üzerine ACEA’nın etkisi 50 Grafik 5: EAU aracılı kasılma yanıtları üzerine JWH 015’in etkisi 51 Grafik 6: İndometasin varlığında EAU aracılı kasılma yanıtları üzerine Anandamid’in etkisi 52 Grafik 7: İndometasin varlığında EAU aracılı kasılma yanıtları üzerine WIN 55,212-2’nin etkisi 53 Grafik 8: İndometasin varlığında EAU aracılı kasılma yanıtları üzerine ACEA’nın etkisi 54 Grafik 9: İndometasin varlığında EAU aracılı kasılma yanıtları üzerine JWH 015’in etkisi 55 v SEMBOLLER VE KISALTMALAR AEA N-araşidonil etanolamid 2-AG 2-araşidonilgliserol AIDS Edinilmiş İmmun Yetmezlik Sendromu ATP Adenozin-3-fosfat CB Kannabinoid 1 reseptörü 1 CB Kannabinoid 2 reseptörü 2 cm Santimetre CRH Kortikotropin salıverici hormon DAG Diaçilgliserol dk Dakika DMSO Dimetilsülfooksit EAU Elektriksel alan uyarısı EGF Epidermal büyüme faktörü ERK Ekstraselüler sinyal-regulatör kinaz FAAH Yağ asidi amid hidrolaz g Gram GABA Gamma amino butirik asid GPCR G-proteiniyle kenetlenmiş reseptör Hz Hertz L Lomber M Molar MAGL Monoaçilgliserol lipaz MAP kinaz Mitojenle aktive edilen protein kinaz MHZK Myozin hafif zincir kinaz mmHg Milimetre civa mRNA Mesajcı ribonükleik asid ms Milisaniye mV Milivolt vi μM Mikromolar NANK Non-adrenerjik non-kolinerjik NAPE N-açil-fosfatidiletanolamin nM Nanomolar NO Nitrik oksit PI3K Fosfotidilinositol-3-kinaz PLD Fosfolipaz D POC Potential Operated Kanal PG Prostaglandin PTHrP Paratiroid hormon-related protein S Sakral s Saniye sAMP Siklik Adenozin Mono Fosfat T Torakal TGF Transforming growth faktör THC Tetrahidrokannabinol ULTR İnsan miyometriyal hücre hattı V Volt VOC Voltage Operated Kanal VR Vanilloid reseptör 1 1 α Alpha β Beta Δ9-THC delta-9-tetrahidrokannabinol vii I. GİRİŞ Üreme fizyolojisi açısından miyometriyumun işlevleri ve bu işlevlerin özellikle gebelik süreci ve doğum sırasında regüle edilmeleri önemli bir süreçtir. Uterus kasılmalarını başlatan ve etkileyen faktörlerin anlaşılabilmesi miyometriyumu ilgilendiren patolojik durumların engellenmesi ve tedavi edilebilmesi açısından son derece önemlidir. Ancak bu fizyolojik düzenlemeyi kontrol eden hücresel ve moleküler olayların tam manası ile açıklanamamış olması halen gelinen noktayı karmaşık bir durumda tutmaktadır. Birçok agonistin, hormonların, transmiterlerin ve kimyasal maddelerin miyometriyum işlevlerinden sorumlu olduğu gösterilmiş ve bunların etki mekanizmalarıdaki bazı anahtar basamaklar ile ilgili gelişmeler kaydedilmiş olmasına karşın halen doğum ile sonuçlanacak doğum eylemine neden olan miyometriyal kasılma fizyolojisinin düzenlenmesi tam anlamı ile netlik kazanmamıştır 1. Miyometriyum kasılma fizyolojisinin tam manası ile belirlenmesi doğum sürecini daha iyi anlamamızı yardım edecek ve prematuritenin dünyadaki en büyük sebebi olan preterm doğumları tespit ve tedavi etmemize olanak sağlayacaktır. Hint keneviri (Canabis Sativa) bitkisinin yapraklarının ve tozlarının farklı işlemlerden geçirilmesi sonucu elde edilen esrar, dünyada en yaygın üretilen, en çok tüketilen yasadışı uyuşturucu maddedir. Esrarın öforik etkisi binlerce yıldır bilinmektedir. Çin İmparatoru Shen Nung’un M.Ö. 2737 tarihli yazılarında esrar çayı, romatizma, gut hastalığı, sıtma ve hafıza bozuklukları için bir ilaç olarak önerilmiş; çok fazla tüketimi halinde ise iktidarsızlık, körlük ve “şeytanlar görme”’ye neden olabileceği kaydedilmiştir. Tıbbi alanda esrar, ağrı kesici ve uyku verici etkileri nedeniyle 19. Ve 20. Yüzyılda kullanılmıştır. Geçen yüzyılda ağrısız doğum için esrar önerilmiştir. Fransız doktor Louis Aubert-Roche Kuzey 1
Description:The list of books you might like
