RHEUMATOLOGY PDF
Preview RHEUMATOLOGY
December 2017 volume 4 （whole collection） www.nature.com/reviews RHEUMATOLOGY 中文版 主 编 徐沪济 (第二军医大学长征医院) 副主编 孙凌云 (南京大学鼓楼医院) 顾 问 曾小 峰 (北京协和医院） 邹和建 (复旦大学华山医院) 张奉春 (北京协和医院） 赵 岩 (北京协和医院) 栗占国 (北京大学人民医院） 黄 烽 (解放军总医院) 鲍春德 (上海交通大学医学院附属仁济医院） 毕黎琦 (吉林大学中日联谊医院) 朱 平 (第四军医大学西京医院） 穆 荣 (北京大学人民医院) Editorial ACTING CHIEF EDITOR ASSOCIATE EDITOR SENIOR ART EDITOR Sarah Onuora João H. Duarte, PhD Susanne Harris PRODUCTION EDITORS EDITORIAL ADMINISTRATION MAN AGER SENIOR EDITOR Andrew Malvern Sarah Bakewell Caroline Barranco EDITORIAL MANAGING PRODUCTION EDITOR Assistant Rebecca Mace Emma Carter Advisory Board Gunnar B. J. Andersson David A. Isenberg Professor Sir Ravinder N. Maini Rush University Medical Center,USA University College London,UK Imperial College London,UK Xenofon Baraliakos Cees G. M. Kallenberg Fiona McQueen Ruhr-University Bochum,Germany University of Groningen,The Netherlands University of Auckland,New Zealand Francis Berenbaum Ho-Youn Kim Eric F. Morand AP-HP Saint-Antoine Hospital,France Catholic University of Korea,Republic of Korea Monash Medical Centre,Australia Gerd-Rüdiger Burmester Lars Klareskog Seza Ozen Humboldt University and Free University of Karolinska Institute/Karolinska University Hacettepe University,Turkey Berlin,Germany Hospital,Sweden Janet Pope Leslie J. Crofford Margreet Kloppenburg Western University,Canada Vanderbilt University Medical Center,USA Leiden University Medical Center,The Netherlands William Robinson Michael Doherty Nancy E. Lane Stanford University School of Medicine,USA University of Nottingham,UK University of California at Davis Medical Center, Yehuda Shoenfeld Gary S. Firestein USA Tel Aviv University,Israel University of California, San Diego,USA Chak-Sing Lau Josef S. Smolen Sherine E. Gabriel Queen Mary Hospital,Hong Kong, China Medical University of Vienna,Austria Mayo Clinic College of Medicine,USA Zhan-Guo Li Rene Toes Steffen Gay Beijing University Medical School People's Leiden University Medical Center, University Hospital of Zurich,Switzerland Hospital,China The Netherlands Ellen M. Gravallese Matthew H. Liang Cornelia M. Weyand University of Massachusetts Medical School,USA Brigham and Women's Hospital,USA Stanford University School of Medicine,USA Robert D. Inman Peter E. Lipsky, MD Kazuhiko Yamamoto Toronto Western Hospital,Canada Charlottesville,USA The University of Tokyo,Japan Production PRODUCTION EDITOR MANAGING PRODUCTION EDITOR SENIOR PRODUCTION CONTROLLER ClaireBrown Emma Carter Kelly Hopkins ART EDITOR LauraMarshall EDITORS, CHINESE EDITION Editor-in-Chief: Huji Xu，Shanghai Changzheng Hospital Editors: Lingyun Sun，Nanjing Drum Tower Hospital The Affiliated Hospital of C o n s u l t a n t s ： X iaofeng Zeng，Peking Union Medical College Hospital Nanjing Univer sity Medical school Hejian Zou，Huashan Hospital of Fudan University Fengchun Zhang，Peking Union Medical College Hospital Yan Zhao，Peking Union Me dical College Hospital Zhanguo Li，Peking University People's Hospital Feng Huang，The General Hospital of the People's Liberation Army Chunde Bao，Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine Liqi Bi，China-Japan Union H ospital of Jilin University Ping Zhu，Xijing Hospital Rong Mu，Peking University People's Hospital COPYRIGHT © 2017 Nature Publishing Group. No part of this JOURNAL CITATION: N a t u r e R e v i e w s R h e u m a t o l o g y (ISSN concerned. The journal does include the personal opinions of publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or 1759-4790 [print];1759-4804 [online]) is published monthly by the authors; therefore, it is not intended to be relied on solely transmitted in any form (electronic or otherwise) without prior Nature Publishing Group. Please cite articles as Authorname, as a guide to good practice or safe treatment. Accordingly, the permission from the copyright holder. A.B. Title of article. Nat. Rev. Rheuma .vol,xxx–xxx (year) publishers, employees, offices and agents accept no liability [doi:10.1038/rheumxxxx]. whatsoever for the consequences of any such inaccurate or AUTHORIZATION TO PHOTOCOPY material for internal or misleading data, opinion or statement. Although every effort is personal use, or internal or personal use of specific clients, is DISCLAIMER: Although every effort is made by the publish- made to ensure that drug doses and other quantities are pre- granted by Nature Publishing Group to libraries and others reg- ers to see that no inaccurate or misleading data, opinions or sented accurately, readers are advised that the new methods istered with the Copyright Clearance Center (CCC) Transactional statements appear in this journal, they wish to make it clear that and techniques involving drug usage and described within this Reporting Service, provided the relevant copyright fee is paid to the data and opinions appearing in articles and advertisements journal should only be followed in conjunction with the drug CCC, 222 Rosewood Drive, Danvers, MA 01923, USA. herein are the responsibility of the contributor or advertiser manufacturer’s own published literature. CONTENTS DEC 2017 Editorial volume 4 (whole collection) ACTING CHIEF EDITOR ASSOCIATE EDITOR SENIOR ART EDITOR Sarah Onuora João H. Duarte, PhD Susanne Harris PRODUCTION EDITORS EDITORIAL ADMINISTRATION MAN AGER SENIOR EDITOR Andrew Malvern Sarah Bakewell Caroline Barranco EDITORIAL MANAGING PRODUCTION EDITOR RESEARCH HIGHLIGHTS Assistant Rebecca Mace Emma Carter Advisory Board 1 HLA B27大鼠肠-骨间的相互交流 - Gut–bone crosstalk in HLA-B27 rats Gunnar B. J. Andersson David A. Isenberg Professor Sir Ravinder N. Maini MIF在AS中促进炎症及骨生成 Rush University Medical Center,USA University College London,UK Imperial College London,UK Xenofon Baraliakos Cees G. M. Kallenberg Fiona McQueen MIF drives inflammation and bone formation in AS Ruhr-University Bochum,Germany University of Groningen,The Netherlands University of Auckland,New Zealand Francis Berenbaum Ho-Youn Kim Eric F. Morand 2 B细胞来源的IL 6促进狼疮病情的发展 AP-HP Saint-Antoine Hospital,France Catholic University of Korea,Republic of Korea Monash Medical Centre,Australia - Gerd-Rüdiger Burmester Lars Klareskog Seza Ozen B cell-derived IL-6 promotes disease Humboldt University and Free University of Karolinska Institute/Karolinska University Hacettepe University,Turkey Berlin,Germany Hospital,Sweden Janet Pope 3 STAT3——纤维化信号通路的关键分子 Leslie J. Crofford Margreet Kloppenburg Western University,Canada Vanderbilt University Medical Center,USA Leiden University Medical Center,The Netherlands William Robinson STAT3 — A key integrator of profibrotic signalling Michael Doherty Nancy E. Lane Stanford University School of Medicine,USA University of Nottingham,UK University of California at Davis Medical Center, Yehuda Shoenfeld 4 免疫受体信号平衡 Gary S. Firestein USA Tel Aviv University,Israel Balancing immunoreceptor signallin University of California, San Diego,USA Chak-Sing Lau Josef S. Smolen Sherine E. Gabriel Queen Mary Hospital,Hong Kong, China Medical University of Vienna,Austria 5 TCR谱引发灾难 Mayo Clinic College of Medicine,USA Zhan-Guo Li Rene Toes Steffen Gay Beijing University Medical School People's Leiden University Medical Center, A repertoire for disaster University Hospital of Zurich,Switzerland Hospital,China The Netherlands Ellen M. Gravallese Matthew H. Liang Cornelia M. Weyand 6 缓解，而不是抑制——类风湿关节炎中的炎症可能就是答案 University of Massachusetts Medical School,USA Brigham and Women's Hospital,USA Stanford University School of Medicine,USA Robert D. Inman Peter E. Lipsky, MD Kazuhiko Yamamoto Resolving — rather than suppressing — inflammation in RA might be the answer Toronto Western Hospital,Canada Charlottesville,USA The University of Tokyo,Japan 7 研究发现血清阴性RA特异性表面标志 Production Seronegative RA-specific biomarkers identified PRODUCTION EDITOR MANAGING PRODUCTION EDITOR SENIOR PRODUCTION CONTROLLER ClaireBrown Emma Carter Kelly Hopkins IN BRIEF ART EDITOR LauraMarshall 7 通过免疫分型解决复杂性问题 EDITORS, CHINESE EDITION Tackling complexity through immunophenotyping Editor-in-Chief: Huji Xu，Shanghai Changzheng Hospital Editors: Lingyun Sun，Nanjing Drum Tower Hospital The Affiliated Hospital of 8 ACPA影响RA的发展 C o n s u lt a n t s ： X iaofeng Zeng，Peking Union Medical College Hospital Nanjing Univer sity Medical school Hejian Zou，Huashan Hospital of Fudan University ACPA status influences RA development Fengchun Zhang，Peking Union Medical College Hospital Yan Zhao，Peking Union Me dical College Hospital Zhanguo Li，Peking University People's Hospital 免疫检查点抑制剂治疗引发的风湿性疾病 Feng Huang，The General Hospital of the People's Liberation Army Chunde Bao，Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University Rheumatic disease after immune checkpoint inhibitor therapy School of Medicine Liqi Bi，China-Japan Union H ospital of Jilin University Ping Zhu，Xijing Hospital Rong Mu，Peking University People's Hospital 抗肿瘤坏死因子制剂疗效的预测因素 Predictive factors of anti-TNF efficacy COPYRIGHT © 2017 Nature Publishing Group. No part of this JOURNAL CITATION: N a t u r e R e v i e w s R h e u m a t o l o g y (ISSN concerned. The journal does include the personal opinions of NEWS & VIEWS publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or 1759-4790 [print];1759-4804 [online]) is published monthly by the authors; therefore, it is not intended to be relied on solely transmitted in any form (electronic or otherwise) without prior Nature Publishing Group. Please cite articles as Authorname, as a guide to good practice or safe treatment. Accordingly, the permission from the copyright holder. A.B. Title of article. Nat. Rev. Rheuma .vol,xxx–xxx (year) publishers, employees, offices and agents accept no liability 9 神经消融术——治疗OA疼痛的新方法? [doi:10.1038/rheumxxxx]. whatsoever for the consequences of any such inaccurate or AUTHORIZATION TO PHOTOCOPY material for internal or misleading data, opinion or statement. Although every effort is Nerve ablation — a new treatment for OA pain? personal use, or internal or personal use of specific clients, is DISCLAIMER: Although every effort is made by the publish- made to ensure that drug doses and other quantities are pre- granted by Nature Publishing Group to libraries and others reg- ers to see that no inaccurate or misleading data, opinions or sented accurately, readers are advised that the new methods 11 在治疗间质性肺炎中明智地选择患者 istered with the Copyright Clearance Center (CCC) Transactional statements appear in this journal, they wish to make it clear that and techniques involving drug usage and described within this Reporting Service, provided the relevant copyright fee is paid to the data and opinions appearing in articles and advertisements journal should only be followed in conjunction with the drug Choosing patients wisely when treating interstitial lung disease CCC, 222 Rosewood Drive, Danvers, MA 01923, USA. herein are the responsibility of the contributor or advertiser manufacturer’s own published literature. NATURE REVIEWS RHEUMATOLOGY Volume 4 Dec 2017 13 管理糖皮质激素诱导的骨质疏松症的更新建议 Towards a better management of glucocorticoid-induced osteoporosis? 15 肿瘤坏死因子拮抗剂是否影响淋巴瘤的发生发展？ Do TNF inhibitors influence lymphoma development? 17 骨关节炎的表型研究 In search of phenotypes 19 中轴型脊柱关节炎管理方案的微调 Fine tuning the management of axial spondyloarthritis 21 对膝关节镜的兴趣正在消散 Falling out of love with knee arthroscopy PERSPECTIVES 23 风湿病和骨骼肌肉疾病的管理——过去、现在和将来 Managing rheumatic and musculoskeletal diseases — past, present and future 30 类风湿关节炎生物制剂注册：方法、当前作用和将来应用 Biologics registers in RA: methodological aspects, current role and future applications REVIEWS 37 代谢在骨关节炎发病机制中的作用 The role of metabolism in the pathogenesis of osteoarthritis 47 风湿性疾病中的性健康与生殖健康 Sexual and reproductive health in rheumatic disease 55 强直性脊柱炎的发病机制——近期研究进展和未来研究方向 Pathogenesis of ankylosing spondylitis — recent advances and future directions 64 饮食因素在风湿免疫性疾病中的潜在治疗价值 Dietary factors in rheumatic autoimmune diseases: a recipe for therapy? Volume 4 Dec 2017 NATURE REVIEWS RHEUMATOLOGY RESEARCH HIGHLIGHTS 脊柱关节病 HLA-B27 大鼠肠 - 骨间的相互交流 Gut–bone crosstalk in HLA-B27 rats Published online 1 Jun 2017; doi:10.1038/nrrheum.2017.89 “广谱抗生素的应用可减少CD43lo单核细胞” HLA-B27是强直性脊柱炎已知的遗传 好的模型。” 血流中的CD43lo单核细胞降低至野生大鼠 危险因素，其与HLA-B27转基因大鼠的脊 先前的研究发现，无菌HLA-B27转基 的水平。与此同时，高水平的CCR2配体、 柱关节炎样症状相关。该动物模型起病于 因大鼠不会出现肠道或关节的病理表现，提 CCL2、IL-1α也被降低。 肠道进而发展至关节。新的研究揭示该模 示肠道菌群与发病机制之间明确的相关性。 Carl Goodyear陈述：“该研究的最大 型中肠道炎症与关节炎症的关系，而肠道 基于该研究，Goodyear和同事发现，用广 意义在于发现了胃肠道环境及其影响中央 微生物被认为是控制疾病发展的重要因素。 谱抗生素减轻肠道炎症后可影响循环中的促 和外周髓腔的直接关系，这对脊柱关节病 新研究的通讯作者Carl Goodyear解 炎因子、趋化因子和破骨前体细胞的水平。 的病理方面做出了贡献。重要的是，这包 释：“目前认为菌群失调与胃肠道炎症是 HLA-B27转基因大鼠血液及骨髓中 括了细胞分布、迁移和分化。” HLA-B27+脊柱关节病发病的重要因素，但我 的CD43lo单核细胞数量较野生型大鼠及 Joanna Collison 们仍不知道各种因素是如何启动或作用于多 HLA-B7转基因大鼠更高。该细胞表达的 原文：Ansalone, C. et al. Gut inflammation in HLA-B27 系统炎症的。HLA-B27转基因大鼠具有脊 CC-趋化因子受体2（CC-chemokine receptor transgenic rats alters the monocyte compartment and its osteoclastogenic potential. Arthritis Rheumatol. 柱关节病的许多病理表现，包括生态失衡、 2，CCR2）与从骨髓迁移至外周血有关， http://dx.doi.org/10.1002/art.40154 (2017) 胃肠道炎症以及骨骼改变。这些大鼠是研究 并且是破骨前体细胞的主群。广谱抗生素 延伸阅读：Ranganathan, V. et al. Pathogenesis of ankylosing spondylitis — recent advances and future 各种生物系统之间相互作用及影响的一个很 的应用不仅缓解了肠道炎症，还将骨髓及 directions. Nat. Rev. Rheumatol. 13, 359–367 (2017) 脊柱关节病 MIF 在 AS 中促进炎症及骨生成 MIF drives inflammation and bone formation in AS Published online 29 Jun 2017; doi:10.1038/nrrheum.2017.91 “MIF诱导单核细胞特异的TNF产生并且增强成骨细胞系的矿化水平” 炎症和新骨形成是强直性脊柱炎 验证了MIF-CD74能代表炎症-新骨形成 在体外，MIF可诱导单核细胞特异 （Ankylosing spondylitis, AS）疾病发展的标 之间关联的假说。Haroon解释：“我们已 TNF的产生及成骨细胞系骨化基因的表达。 志。发表在 Arthritis & Rheumatology 的一项 经发现MIF可有效地促进二者，且这个效 MIF信号可激活β-catenin发挥作用。 最新研究发现巨噬细胞抑制因子（Migration 果似乎是通过CD74来实现的。” 研究者将进一步探索MIF作为AS诊断 inhibitory factor, MIF）不仅能促进炎症，还 研究者首先证实AS患者血清中的MIF 及预后的生物标志物。Haroon说：“我们 可激活成骨细胞活性，这提示该多效性炎 较正常人升高。并且活动期（mASSS的 也正在探索以MIF为靶点的AS治疗方案。” 症因子在AS中新的致病地位。 增长率≥1个单位 /年）比非活动期患者 Sarah Onuora 该研究的通讯作者Nigil Haroon解释他 的MIF水平更高。血清MIF水平以及基线 原文：Ranganathan, V. et al. Macrophage migration 们小组对该领域的兴趣源于在脊柱关节病 mASSS均可独立地预测影像学进展。 inhibitory factor induces inflammation and predicts spinal progression in ankylosing spondylitis. Arthritis 患者体内检测到了CD74抗体的报道。已知 组织学分析揭示AS患者滑液中MIF Rheumatol. http://dx.doi.org/10.1002/art.40175 (2017) CD74是促炎因子MIF的同源受体，并且据 水平更高，回肠中分泌MIF的巨噬细胞和 延伸阅读：Ranganathan, V. et al. Pathogenesis of ankylosing spondylitis — recent advances and future 报道MIF对骨也有影响，他们目前的工作 潘氏细胞出现频率更高。 directions. Nat. Rev. Rheumatol. 13, 359–367 (2017) NATURE REVIEWS RHEUMATOLOGY Volume 4 Dec 2017 1 RESEARCH HIGHLIGHTS 系统性红斑狼疮 B 细胞来源的 IL-6 促进狼疮病情的发展 B cell-derived IL-6 promotes disease Published online 28 Sep 2017; doi:10.1038/nrrheum.2017.163 “这些小鼠中的血清IL 6水平升高，这与SLE患者中通常观察到的高IL 6水平一致” - - 根据在The Journal of Experimental Medi- 内在的信号通路，研究人员研发了一种新 号通路起内在的关键的作用结论相一致。 cine上发表的一项新研究，在系统性红斑狼 型的SLE嵌合小鼠模型， 它的B细胞缺乏 “我们建立了一个模型，其中B细胞 疮 (SLE) 的小鼠模型中B 细胞产生的IL-6 Wiskott-Aldrich综合征（WAS）蛋白的表达。 来源的IL-6促进同源CD4 + T细胞中T 细 FH 驱动了自身免疫生发中心的形成。“我们 “在这个模型中，WAS -/- 的B细胞启动了 胞主调节子B细胞淋巴瘤6蛋白（BCL-6） 的研究结果强调了B细胞在SLE发病机制 自发性自身体液免疫，并且以生发中心形 的瞬时表达，导致T 细胞分化和自发性生 FH 中的重要作用，并且描述了一种新的机制， 成、抗核抗体类别转换和免疫复合物肾小 发中心形成，” Jackson说，“这一过程被 即B细胞通过产生促炎细胞因子促进疾病 球肾炎为特征，从而模拟出人类系统性红 IFN-γ增强，其可能来源于由局部活化的T 发展。”共同通讯作者Shaun Jackson陈述道。 斑狼疮的几个基本特征。” Rawlings描述道。 辅助细胞1（T 1）。” H “自发性自身免疫生发中心已被确定 这些小鼠中的血清IL-6水平升高，这 Rawlings说：“将来，我们计划进行全 是SLE和其他体液免疫性疾病中分泌自身 与SLE患者中通常观察到的高IL-6水平 基因组相关性研究以鉴定出狼疮的多态性是 抗体的浆细胞的重要来源。”共同通讯作 一致。 该模型中分泌IL-6 B细胞的特异清 如何影响这一过程的。”Jackson总结说：“从 者David Rawlings的评论说。为研究自发 除能够破坏滤泡辅助T细胞（T ）的扩张 长远来看，我们希望加深对自身免疫性生发 FH 性生发中心形成和SLE发病机制的B细胞 以及自发性生发中心形成，导致类别转换 中心形成过程中潜在的细胞机制的理解，这 的自身抗体和狼疮肾炎的消失。此外，在 将有助于研发有效的SLE靶向治疗。” B 细胞 CD4+ T 细胞 体外IFN-γ促进人和小鼠B细胞的IL-6产 Jessica McHugh BCL-6 生，这一效应被JAK抑制剂鲁索利替尼 原文：Arkatkar, T. et al. B cell-derived IL-6 initiates （ruxolitinib）和托法替尼（tofacitinib）所 spontaneous germinal center formation during systemic autoimmunity. J. Exp. Med. http://dx.doi. IL-6 自身免疫 阻断，这与之前同一团队所发现的在自身 org/10.1084/jem.20170580 (2017) 生发中心 Macmillan Publishers Limited 免疫生发细胞的形成中B细胞对IFN-γ信 2 Dec 2017 Volume 4 www.nature.com/nrneph RESEARCH HIGHLIGHTS 系统性硬化 STAT3——纤维化信号通路的关键分子 STAT3 — A key integrator of profibrotic signalling Published online 21 Nov 2017; doi:10.1038/nrrheum.2017.190 “靶向STAT3的一系列治疗策略正在进行临床试验” 最新发表在Nature Communications上 试验。通讯作者Jörg Distler表明：“以上 纤维化发生中的重要作用，因此，在SSc中 的研究表明：信号传导与转录激活因子3 这些研究使我们分析了在SSc中STAT3的 阻断STAT3会抑制两种细胞因子的作用。” （STAT3）可能是治疗系统性硬化症（SSc） 作用及其在TGFβ依赖成纤维细胞活化和 Chakraborty为了探究STAT3在体内的 等疾病中纤维化的主要靶点。多种激酶， 组织纤维化中的作用。” 靶向作用，应用了两种小鼠纤维化模型： 包括转化生长因子-β（TGFβ）和IL-6下游 研究人员发现与相同年龄和性别的健 博来霉素诱导的纤维化模型（早期炎症驱 的激酶，被认为是导致在纤维化疾病中成 康对照组相比，SSc患者的皮肤活检组织 动的纤维化模型）和活化的TGFβ受体I型 纤维细胞异常活化的病理机制。本研究的 和体外培养的成纤维细胞组织中STAT3的 过表达诱导的纤维化模型（一种晚期的、 第一作者Debomita Chakraborty指出：“我 磷酸化水平（pSTAT3）明显增高。重组转 非炎症性的SSc模型，与成纤维细胞的内 们第一次证明了STAT3在成纤维细胞中作 化生长因子β诱导培养的人成纤维细胞中 源性激活相关）。通过S31-201或成纤维细 为关键分子将这些激酶的信号整合并转化 STAT3的磷酸化水平与多种激酶的刺激相 胞特异性基因失活抑制STAT3改善两种模 为纤维化反应的信号。” 关，单独抑制这些激酶可降低TGFβ诱导 型中的纤维化程度。Chakraborty说：“这 在纤维化过程中控制成纤维细胞异常 的STAT3磷酸化水平。同样地，选择性抑 些发现为STAT3直接调控成纤维细胞活化， 活化的分子机制尚不完全清楚；尽管已经 制TGFβ或这些激酶可降低博莱霉素诱导 而不受已知的炎症因子影响提供了证据。” 有研究发现TGFβ在此过程起到关键作用， 的小鼠STAT3的磷酸化水平。 Distler评论道：“对成纤维细胞直接 但单独抑制TGFβ的下游调控并不能完全 在体外培养的人成纤维细胞中，用小 的炎症独立反应说明SSc具有高度遗传相 抑制其促纤维化作用。STAT3，作为激活 分子抑制剂（S31-201）阻断STAT3信号能 关性，因为只有三分之一的SSc患者在临 TGFβ下游信号通路的转录因子，表达在多 明显抑制TGFβ诱导的成纤维细胞向成肌 床上出现炎症反应。”由于SSc是一种异 种组织和细胞中，受不同信号刺激的影响， 纤维细胞转化和胶原蛋白的释放，同时在 质性疾病，其上游的促纤维化激活途径存 参与了不同疾病的发病机制。此外，针对 小鼠的成纤维细胞中敲除Stat3基因也有类 在差异，因此他们提出这样一个中心信号 STAT3的一些靶向药物目前正在进行临床 似发现，这些均表明S31-201是直接作用而 分子可以确保不同的亚群患者的治疗效果。 不是由于脱靶效应。 Chakraborty总结说：“我们证明了 Steven O'Reilly评 STAT3是多种促纤维化信号的关键分子， 论道：“靶向STAT3， 且有望成为SSc纤维化治疗的靶向分子。” 即 IL-6 和 TGFβ 的 Jessica McHugh 下游，在SSc治疗中 原文：Chakraborty, D. et al. 应该会有效，因为是 Activation of STAT3 integrates common profibrotic pathways to promote fibroblast activation and 阻止了两者的共同靶 tissue fibrosis. Nat. Commun. 8, 1130 (2017) 点；同时我们之前的 研究已经证实了IL-6 Macmillan Publishers Limited 介导的STAT3活化在 NATURE REVIEWS RHEUMATOLOGY Volume 4 Dec 2017 3 RESEARCH HIGHLIGHTS 免疫 免疫受体信号平衡 Balancing immunoreceptor signalling Published online 31 Aug 2017; doi:10.1038/nrrheum.2017.149 “FYN和LYN通过调节其磷酸化状态差异控制SHP1的活性” Src家族LYN和FYN激酶通过含有蛋 为了研究ITAM和ITAMi信号之间的 性关节炎模型(CAIA)。LYN缺乏加重了肾 白酪氨酸磷酸酶1（SHP1，也称PTPN6） 转换，Ben Mkaddem团队重点关注LYN 炎和关节炎，并与SHP1S591磷酸化有关， 结构域的SH2磷酸化差异调节不同部位的 和FYN。在ITAM和ITAMi诱导条件下培 而FYN缺乏具有保护性，并与SHP1Y536 免疫受体信号，这项研究已经发表在Nature 养的单核细胞和淋巴细胞株中，敲除体外 的磷酸化相关。在CAIA模型中，用诱 Communication中。这项发现阐明了这两种 LYN表达能抑制ITAMi信号，但对ITAM 导ITAMi信号的抗体治疗表达人Fcγ受体 激酶在调节稳态和炎症中的相反的、非重复 信号没有影响。相反，FYN沉默表达对 ⅡA(hFcγRⅡA)或Fcα受体Ⅰ(hFcαRⅠ) 的作用。 ITAMi信号无影响，但能将ITAM信号转换 的转基因小鼠可以预防疾病发展，此保护作 免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）受 为ITAMi信号。 用需要LYN表达。 体（如T细胞受体、B细胞受体和Fc受体） FYN和SHP1同时敲除消除了FYN沉 这些发现能够解释人体疾病的相关 下游信号通路的精密调节对维持免疫系统内 默产生的抑制信号，表明FYN和SHP1之 机制。研究人员发现，健康人白细胞中的 的稳态非常重要。高亲和力配体与这些受体 间存在一定关系。在骨髓来源的巨噬细胞 FcγRⅡA招募的是LYN而不是FYN，且 的结合产生激活信号，而低亲和力配体的结 中，研究人员发现了FYN诱导SHP1 S591 与SHP1Y536磷酸化有关。然而，狼疮性肾 合通过抑制ITAM （ITAMi）信号机制诱导 磷酸化，而LYN诱导SHP1Y536磷酸化。 炎患者白细胞只招募少量LYN，但大量招 抑制信号，其与SHP1的活性密切相关。 SHP1的S591和Y536磷酸化分别与SHP1 募FYN到FCγRIIA，这与SHP1S591磷酸 的抑制和激活有关， 化相关。这些发现支持LYN和FYN控制稳 LYN FYN 这 提 示FYN和LYN 态和炎症之间的平衡作用；稳态和炎症的失 通过调节其磷酸化状 衡可能导致自身免疫性疾病的发展。 P Y536 S591 P 态差异控制SHP1的 Jessica McHugh SHP1 SHP1 活性。 原文：Ben Mkaddem, S. et al. Lyn Ben Mkaddem 团 and Fyn function as molecular switches that control immunoreceptors to direct homeostasis or 队使用两种小鼠模型 inflammation. Nat. Commun. http://dx.doi. org/10.1038/s41467-017-00294-0 (2017) 探讨该调节的体内功 稳态 炎症 能：肾毒性血清肾炎 Macmillan Publishers Limited 模型和胶原抗体诱导 4 Dec 2017 Volume 4 www.nature.com/nrneph RESEARCH HIGHLIGHTS 系统性红斑狼疮 TCR 谱引发灾难 A repertoire for disaster Published online 20 Jul 2017; doi:10.1038/nrrheum.2017.121 “对雌性CKO小鼠进行的CTSS 抑制剂治疗抑制了狼疮样表型的发展” 根据一项发表在Nature Immunology的 风险等位基因的个体，他们单核细胞来源 的基因的表达水平，其CTSS的功能活性也 发现，树突状细胞（DC）中PR区域锌指 的DC表达更低水平的PRDM1。为了研究 相应的增加。PRDM1在体内直接与Ctss启 蛋白1（PRDM1，也称为BLIMP1）的缺 PRDM1的病理功能，研究人员构建了树突 动子结合并在体外负向调节Ctss转录。 此 失导致T滤泡辅助（T ）细胞库改变，从 细胞缺乏PRDM1的小鼠（CKO小鼠）。 外，用siRNA抑制野生型小鼠的DC中的 FH 而可能导致系统性红斑狼疮（SLE）的发 雌性CKO小鼠发展成狼疮样表型，它的 Prdm1增加了Ctss的表达，然而在PRDM1 展。“我们的数据有助于解释SLE相关的 DC类似于携带PRDM1风险等位基因的个 缺陷的DC中恢复PRDM1的表达则抑制了 PRDM1风险等位基因将如何提升发生SLE 体，表达高水平的MHC Ⅱ类分子，并且其 Ctss的表达。 的风险。” 通讯作者Betty Diamond陈述说。 Toll样受体对刺激呈高度反应。雌性CKO 重要的是，雌性CKO小鼠的T 细胞 FH 先前的研究报道了携带SLE相关 小鼠也具有扩增的T 细胞群体。 比野生型小鼠的T 细胞呈现出更多样化的 FH FH PRDM1风险等位基因的个体相对于携带非 Diamond和他的同事试图探究这种扩 TCR库。用CTSS抑制剂治疗雌性CKO小 增是否伴随着T细胞受 鼠减少了T 细胞的数量和它们的TCR库 FH 体（TCR） 库 的 改 变。 的多样性，并且抑制了狼疮样表型的发展。 Diamond解释说：“这方 Diamond表示：“这些发现必须在人类患者 面的研究很难得到解决， 身上得到证实，但却引发了一个新的问题： 但具有治疗意义。”他们 T 的数量或特异性是否在SLE的发展中起 FH 最初测量的是编码抗原呈 着重要作用？” 递相关的蛋白质的基因的 Jessica McHugh 表达。值得注意的是，缺 原文：Kim, S. J. et al. Increased 乏PRDM1的DC相对于野 cathepsin S in Prdm1−/− dendritic cells alters the T FH cell repertoire and contributes to lupus. Nat. 生型对照的DC增加了编 Immunol. http://dx.doi.org/10.1038/ni.3793 (2017) 码组织蛋白酶S（CTSS） Macmillan Publishers Limited NATURE REVIEWS RHEUMATOLOGY Volume 4 Dec 2017 5 RESEARCH HIGHLIGHTS 炎症 缓解，而不是抑制—类风湿关节炎中的炎症可能就是答案 Resolving — rather than suppressing — inflammation in RA might be the answer Published online 27 Jul 2017; doi:10.1038/nrrheum.2017.120 “IL 9在限制性关节炎中发挥自然性断点作用” - 发表于Nature Medicine上的一篇最新 作用以及它如何产生这些作用。使用Il9citrine 细胞17（T 17）的极化并促进炎症的缓解。 H 研究指出，固有淋巴细胞2组（ILC2s）产 基因敲除小鼠实验，他们发现抗原诱导关节 Ramming认为：“IL-9因此在限制关节炎 生的IL-9可能在诸如类风湿关节炎（RA） 炎的被敲除Il9-/-基因的小鼠体内ILC2s明显 的过程中发挥了自然性断点的作用。” 等慢性炎症性疾病中是一种缓解损伤的调 减少，由此推导出IL-9的产生主要来源于 事实上，来自RA患者的滑膜组织及血 节因子。这些发现支持了RA炎症反应再平 ILC2s。“ 我们可以解释IL-9产生于ILC2， 液标本也证实了该实验的结果。例如，有 衡可能会成为一种有效的治疗方法的概念。 随后ILC2诱导调节性T细胞活化（Treg）形 持续性炎症活动的患者[28关节疾病活动评 IL-9已被证明在免疫系统中发挥着多 成一个自分泌循环”，Ramming说道。 分（DAS28）≥3.2]血清ILC2数目较缓解 种功能，而且先前被证明可以促进急性炎 免疫荧光显微技术证实在关节炎小鼠 期患者（DAS28<2.6）更低。“患者的纵向 症。这篇文章的第一作者Andreas Ramming 的炎性组织中ILC2s与Treg细胞共定位， 观察结果也显示组织内及血液循环中ILC2s 解释说：“但是，IL-9在慢性炎性疾病中 这也证明了这些细胞种群与RA之间的功 与疾病活动度存在相反的关系，”Ramming 的作用还是未知的。”这也是这项工作的 能性联系。联合培养实验显示，与Il9野生 继续说。 主要动机。使用抗原诱导关节炎（AIA）的 型小鼠相比，Il9-/-基因敲除小鼠体内来源 基于这样研究报告，人们可以期待利 类风湿关节炎模型，他们发现敲除Il9-/-基 的Treg细胞的抑制能力受到损害，这些Treg 用血液循环中的ILC2s作为测量炎症缓解 因的小鼠会有慢性炎症，持续性滑膜炎以 细胞的功能性缺失不是通过影响细胞数， 程度的工具，不过至今，这还未能实现。 及软骨退化，而其中的野生型小鼠却能够 而是与效应分子激素诱导的TNFR相关性 另外，这些数据提示上调IL-9驱动的调节 自行缓解炎症。使用能够编码IL-9的小型 蛋白（GITR）以及可诱导的T细胞辅助刺 性过程可以使炎症环境再平衡，这可能会 环状DNA向量可以解救这些慢性炎症表 激因子（ICOS，也称CD278）的表达下调 成为未来RA治疗的可行的目标，这与当今 型。 相关。Transwell实验证实激活Treg细胞的 以抑制炎症的治疗方法相反。Ramming总 研究人员继 抑制能力需要ILC2s与 结：“由于RA是人类最为常见的慢性炎症 续探究IL-9的 Treg细胞间的交流， 性疾病之一，我们急切需要对为什么抗炎 这会减少T辅助 治疗失败的原因进行新的理解。” Mina Razzak Macmillan Publishers Limited Chief editor, DNiasetuarsee RPerivmieewrss 原文：Rauber, S. et al. Resolution of inflammation by Interleukin-9-producing type 2 innate lymphoid cells. Nat. Med. http://dx.doi. org/10.1038/nm.4373 (2017). 延伸阅读：Perretti, M. et al. Immune resolution mechanisms in inflammatory arthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 13, 87–99 (2017). 6 Dec 2017 Volume 4 www.nature.com/nrneph
Description:The list of books you might like
