La maladie de Wilson Actualités

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Maladie de Wilson
France Woimant
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Réunion de printemps - SFEIM
Grenoble 17-18 Juin 2015
Maladie de Wilson
o Maladie rare
• Décrite il y a 100 ans par SAK Wilson
• Publiée dans Brain March 1912: pp 296-508

o Maladie métabolique
• Caractérisée par l’accumulation toxique de Cuivre dans l’organisme

o Maladie génétique
• Autosomique récessive
• Mutation du gène ATP7B (chromosome 13)
• CU ATPase – ATP7B (régulation du cuivre intra-hépatique)

o Maladie initialement hépatique
• En l’absence de traitement devient multisystémique
• Modes d’entrée multiples

o Maladie pouvant être traitée efficacement: WILSON
• Si dg précoce 1878-1937
• Traitement à vie.


Epidémiologie

 Maladie autosomique récessive
 Prévalence estimée en Europe (faible consanguinité) :
► 1,2 et 1,8 / 100 000
► Portage hétérozygote : 0,011 => 1 personne / 90
o Etude CNAMTS / CNR : base médico-administrative SNIIRAM
• ALD maladie Wilson ou Hospitalisation court séjour 2011-2013 : DP, DR,
DAS : maladie de Wilson ou code ORPHANET Wilson
• 906 Cas en 2013
• => prévalence 1.5 /100 000

Registre France 2013

409 WD
Résidants en France
Prévalence sous estimée ?
 UK study
(Coffey AJ. Brain 2013;136:1476-87)
► 1 000 sujets « contrôle » séquençage ATP7B
► Prévalence : 1/7026 soit 14 / 100 000
►Portage hétérozygote évalué à 1 personne /41

► Etude polonaise famille
(Dziezyc K. Movement Disorders, 2014)
► Recherche la maladie chez les enfants de cas index (sans notion de
consanguinité chez parent)
► Portage hétérozygote de 1/90 => taux attendu: 0,5 % enfants atteints
►Taux élevé de WD chez enfants : 4,05%

► Questions : maladie sous diagnostiquée ?
pénétrance incomplète ?
Deux familles WD
Famille G
Famille P
14 ans
F hépatique
dcd 47 ans
50 ans
asymptomatique
21 ans
23 ans
Asymptomatique
Screening
Bilan cuprique normal
Cytolyse
18 ans
Bilan cuprique anormal
F neuro sévère
Dg 74 ans sur anneau KF
Late onset Wilson's disease:
therapeutic implications.
Członkowska A, et al Mov Disord. 2008
=> Importance du screening familial
A quel âge ?
Cohorte 551 patients CNR Wilson
Symptômes hépatiques Symptômes neurologiques
• Age moyen : 17 ans • Age moyen : 24 ans
Age au diagnostic en fonction du mode de révélation
250
10 % : 1ers symptômes > 30 ans
200
s
t
n => Evoqué la MW à tout âge
e
it 150
a
p
e
d
e Présymptomatique
r
b 100
m
o Hépatique
N
Neurologique
50
0
0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60
Présymptomatique 42 38 16 9 1 0
Hépatique 68 121 26 11 7 7
Neurologique 3 72 57 22 6 4
âge des patients
Gène Wilson – ATP 7B
o Principaux régulateurs du métabolisme cellulaire du cuivre :2 protéines
Cu-ATPases (ATP7A et ATP7B) – protéines de transport du Cu
▫ 2 principaux rôles dans les cellules :
▫ fournir le cuivre aux cuproenzymes
▫ réguler la concentration de Cu libre intracellulaire en
exportant le Cu hors des cellules

 Gène Wilson: Gène ATP7B => ATPase 7B
• Chromosome 13 - 20 exons (+ promoteur)
• Mutations : > 500
• Rares délétions
• Nombreux polymorphismes
• ATP 7 B : Expression hépatique +++

 Principales fonctions (foie)
▫ Excrétion du cuivre dans la bile
▫ Lie le cuivre à l’apocéruléoplasmine
Affection Autosomique Récessive
Plus souvent hétérozygotes
composites que homozygotes
Physiopathologie
o Normal WD
WD

 Holo- Cp =
Cu libre
Cp fonctionnelle
SANG Cu libre Cuprémie totale
Cu lié Holo- Cp = Cu lié Cuivre libre
à la Cp Cp fonctionnelle à la Cp Cuprurie
 anneau KF

 IHC fulminante  cataracte
 dystonie
 hépatite aiguë
 ataxie
 hépatite chronique
Ophtalmo  syndrome Park
 cirrhose
 tremblement
Hépato
Neuro  choréo-athétose
 ostéoporose
 dysarthrie
 ostéomalacie
40%
 arthralgies 40%  épilepsie (6%)
Rhumato
 ophtalmoplégie
 synd frontal
WILSON  pseudo-démence
 tubulopathie
Néphro
 hématurie
 synd néphrotique*
15-20%
 trb personnalité
Endocrino
 aménorrhée  trb comport t
Psycho
 gynécomastie
 dépression
 retard pubertaire Cardio
 anxiété
Hémato
 arythmie
 délire/hallucin°
 cardiomyopathie
 anémie hémolytique*
 mort subite
Maladie systémique
Atteinte hépatique
o Découverte fortuite
• d’une élévation des enzymes hépatiques ou d’une anémie hémolytique,
• d’une hépatomégalie,
• d’une splénomégalie et/ou d’une thrombopénie liée à une cirrhose
cliniquement silencieuse avec hypertension portale
o Symptômes non spécifiques peuvent révéler la maladie :
• des nausées, une anorexie, une fatigue, des douleurs abdominales
o Principales formes de la maladie hépatique sont
• une hépatite aiguë mimant une hépatite soit virale soit auto-immune,
• une hépatopathie chronique,
• une cirrhose compensée ou non,
• une hépatite fulminante associée à une anémie hémolytique Coombs (-)
o La survenue de lithiases biliaires est fréquente
o Après plusieurs années d’évolution, cancer hépato-biliaire