Kinetic Resolution of Cyclic Secondary Amines and Synthesis of Partially Saturated N-Heterocycles

358 Pages·2016·33.72 MB·English

ETH Library
Kinetic Resolution of Cyclic
Secondary Amines and Synthesis
of Partially Saturated N-
Heterocycles
Doctoral Thesis
Author(s):
Kreituss, Imants
Publication date:
2016
Permanent link:
https://doi.org/10.3929/ethz-a-010655149
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Diss. ETH NO 23440

Kinetic Resolution of Cyclic Secondary Amines and Synthesis of
Partially Saturated N-Heterocycles

A thesis submitted to attain the degree of

Doctor of Sciences of ETH Zurich
(Dr. Sc. ETH Zurich)

presented by

Imants Kreituss

Master of Science, ETH Zurich
born February 14, 1987
Citizen of Latvia

Accepted on the recommendation of
Prof. Dr. Jeffrey W. Bode, examiner
Prof. Dr. Erick M. Carreira, co-examiner

2016
II
Abstract

Saturated N-heterocycles such as α-substituted piperidines, piperazines, morpholines and
others are a privileged class of molecules for the discovery of bioactive small molecules. These motifs
are prevalent in pharmaceutical industry and numerous drugs contain a cyclic secondary amine. The
most common methods to access these structures in enantiopure form are either classical resolution
via salt formation or separation of the enantiomers by chromatography on chiral supports. Both of
these approaches have limitations, namely, classical resolution often is laborious, time consuming and
does not always afford high enantiopurity while chromatography bears a high cost of the infrastructure
and the chiral supports.
F
O Cl Me CF3
O N
N
O N
O N O NN N NH H CF3
OH
N Me
H
Paroxetine Belsomra Mefloquine
antidepressant insomnia treatment anti-malaria
Scheme I. Selected pharmaceuticals containing a chiral N-heterocycle

A complementary approach to obtain enantiopure cyclic amines has been developed in our
group – catalytic kinetic resolution via asymmetric acylation using an in situ generated acyl hydroxamic
acid. In this dissertation methods to immobilize the chiral acylating agent and its applications for
resolution of cyclic secondary amines were assessed. Two different approaches have been described
– linking the hydroxamic acid to a commercial polymer support and immobilization via ring opening
metathesis polymerization. Both reagents proved to be highly selective in amine acylation and were
used in the resolution of a broad range of saturated N-heterocycles. Polymeric reagents were
recovered and reused for more than 20 resolution cycles without noticeable erosion in reactivity or
selectivity. The practicality of our method was exemplified by kinetic resolution of antimalarial drug
mefloquine on a decagram scale. More than 50 g of enantiopure mefloquine has been prepared
starting from 150 g of the racemate.

O O
Ph
O N
O X
X X
N R
N R N R
H H
O Ph
Scheme II. Kinetic resolution with immobilized acyl hydroxamic acid.

In kinetic resolution as the reaction proceeds the enantiopurity of the unreacted starting
material increases while that of the product decreases; therefore the scalemic product often is
discarded. To take advantage of both of the enantiomers of the racemic starting material parallel
kinetic resolution can be applied. In this process the slower reacting enantiomer of the starting material
III
is transformed to a non-enantiomeric product via a competing reaction. For the chemodivergent
parallel kinetic resolution of saturated N-heterocycles, we prepared two quasi-enantiomeric acylating
agents. Both enantiomers of the chiral hydroxamic acid were polymerized and acylated with two
orthogonal acyl groups. When the chiral acylating agents were used in concert, two distinct highly
enantioenriched amide products were obtained. The design of the acyl groups allowed to separate and
selectively hydrolyze the amides in high yields without detectable epimerization. Parallel kinetic
resolution has been successfully applied to resolve cyclic secondary amines in batch and flow
systems.
R1 X X
O O conditions A
O N N R N R
O O R1 O R1
X
R2
NH R O O X X
O N conditions B
O N R N R
H
O R2
Scheme III. Parallel Kinetic Resolution of saturated N-heterocycles.

During the establishment of the substrate scope for kinetic resolution, we became interested in
the synthesis of fused aromatic/unsaturated N-heterocycles. The preparation of this class of molecules
relies either on classical Pictet-Spengler or Bischler-Napieralski reactions, which are not amenable if
the aromatic core is electron poor (e.g. pyridine). To address this problem we prepared a new class of
reagents to access α-substituted tetrahydronaphthyridines and their regioisomers in a single step
operation in a predictable manner via a formal radical Pictet-Spengler reaction. The requisite reagents
are air and moisture stable and can be prepared on a multigram scale in a few synthetic steps from
readily available starting materials. Additionally, to tetrahydronaphthyridines in various regioisomeric
forms this protocol was extended for the synthesis of tetrahydropyridines.

N3 O Ph3P (TMS)3SiH
NH
20 mol % AIBN N
N Br H R PhCH3, 100 °C R
N R N R
N Br N

Scheme IV. One step synthesis of tetrahydronaphthyridines.

IV
Résumé
Les N-hétérocycles saturés tel que les piperidines, les piperazines, et les morpholines α-
substitués sont une classe moléculaire importante pour la découverte de petites molécules bioactives.
Ces motifs sont fréquemment rencontrés dans l’industrie pharmaceutique et de nombreux
médicaments contiennent une amine cyclique secondaire. Les méthodes les plus communes pour
obtenir ces structures de manière énantiopure sont soit par résolution classique via la formation d’un
sel, ou bien par séparation d’énantiomères par chromatographie sur support chiral. Ces deux
approches ont certaines limitations, à savoir que la résolution classique est souvent compliquée,
longue, et ne permet pas toujours d’obtenir une grande pureté énantiomérique, tandis que la
chromatographie sur support chiral est coûteuse en infrastructure et en support chiraux.
F
O Cl Me CF3
O N
N
O N
O N O NN N HN H CF3
OH
N Me
H
Paroxétine Belsomra Méfloquine
antidépresseur traitement de l'insomnie anti-malaria
Schéma I. Exemple de médicaments contenant un N-hétérocycle chiral.

Une approche complémentaire pour obtenir des amines cycliques énantiopures a été
développée dans notre laboratoire, par résolution cinétique via une acylation asymétrique en utilisant
un acyle d’acide hydroxamique généré in situ. Dans cette dissertation, des méthodes pour immobiliser
l’agent d’acylation chiral et ses applications pour la résolution d’amines cycliques secondaires ont été
évaluées. Deux approches différentes sont décrites : soit en liant l’acide hydroxamique à un support
polymérique commercial, ou bien par immobilisation dans une polymérisation par ouverture de cycle
par métathèse. Les deux agents ont montré qu’ils étaient très sélectifs dans l’acylation des amines, et
ont été utilisés dans la résolution d’une grande gamme de N-hétérocycles saturés. Les agents
polymériques ont pu être récupérés et réutilisés pour au moins 20 cycles de résolution sans baisse
notable de réactivité ou de sélectivité. La faisabilité de notre procédé a été illustrée par la résolution
cinétique d’un médicament antimalaria - la méfloquine, sur une échelle d’une dizaine de grammes.
Plus de 50 g de méfloquine énantiopure ont ainsi été préparés en commençant avec 150 g de
racémate.
O O
Ph
O N
O X
X X
N R
N R N R
H H
O Ph
Schema II. Résolution cinétique avec un acyle d’acide hydroxamique immobilisé.

Durant la résolution cinétique, lorsque la réaction se déroule, l’énantiopureté du produit de
départ qui n’as pas réagi croit, tandis que celle du produit final décroit; par conséquent, le produit est
V
souvent ignoré. Pour tirer le meilleur profit des deux énantiomères, une résolution cinétique du produit
de départ racémique peut être mise en place en parallèle. Dans ce cas, l’énantiomère du produit de
départ qui réagit le plus lentement est transformé en un produit non-énantiomérique à travers une
réaction compétitive. Pour la résolution cinétique en parallèle chimiodivergente de N-hétérocycles
saturés, nous avons préparé deux agents d’acylation quasi-énantiomérique. Les deux énantiomères
de l’acide hydroxamique chiral ont été polymérisés et acylés avec deux groupements acyles
orthogonaux. Lorsque les agents acylants chiraux ont été utilisés ensemble, deux produits amides
distincts hautement énantioenrichie ont été obtenus. Le design des groupes acyles a permis de
séparer et d’hydrolyser sélectivement les amides avec des rendements élevés sans détecter
d’épimérisation. La résolution cinétique en parallèle a été utilisée avec succès pour résoudre des
amines secondaires cycliques dans les systèmes par lots et en flux.
R1 X X
O O conditions A
O N N R N R
O O R1 O R1
X
R2
NH R O O X X
O N conditions B
O N R N R
H
O R2
Schema III. Résolution cinétique parallèle de N-hétérocycles saturés.

Alors que nous établissions le champ d'application des substrats possible pour la résolution
cinétique, nous nous sommes dans le même temps intéressés à la synthèse des N-hétérocycles
aromatiques/insaturés fusionnés. La préparation de cette famille de molécules repose soit sur les
voies réactionnelles classiques de Pictet-Spengler ou bien de Bischler-Napieralski, mais reste
inaccessible si le noyau aromatique est électrodéficient (p. ex. pyridine). Pour résoudre ce problème,
nous avons préparé une nouvelle classe de réactifs pour obtenir les tétrahydronaphtyridine
α-substitués et leurs régioisomères en une seule étape et d'une manière prévisible, via une réaction
de Pictet-Spengler radicalaire. Les réactifs nécessaires sont stables à l'air et à l'humidité, et peuvent
être préparés sur une échelle de plusieurs grammes en quelques étapes de synthèse à partir de
produit de départ facilement accessibles. En outre, au-delà de la tétrahydronaphtyridine sous ses
diverses formes régioisomériques ce protocole a été étendu à la synthèse de tétrahydropyridines.
N3 O Ph3P (TMS)3SiH
NH
20 mol % AIBN N
N Br H R PhCH3, 100 °C R
N R N R
N Br N

Schema IV. Synthèse en une étape de tétrahydronaphthyridines.

VI
Acknowledgements

I would like to thank Prof. Jeffrey W. Bode for the opportunity to carry out my masters and
Ph.D. studies in his group. I am grateful for both the guidance and the allowed freedom to pursue my
own ideas. I highly appreciate his patience, support and advices he has offered throughout these
years.
I am grateful to Prof. Erick M. Carreira in whose labs I performed my very first experiments at
ETH during my masters studies and who has agreed to be the co-examiner for my doctoral thesis.
I would like to acknowledge the people who have helped with this dissertation. Florian
Rohrbacher, Raphael Hofmann, Low Jia En and Dmitry Mazunin who were kind enough to proof read
the thesis and give valuable suggestions to get it into a much better shape. Dr. Safwan Aroua and Dr.
Fredric Thuaud who greatly helped with the translation of the abstract. Dr. Alexey Fedorov whose
chemistry knowledge has no borders and whose suggestions have gotten me this far. My fellow
country man Alons Lends both for helpful suggestions and good science and non-science related
discussions.
Over the years I have been extremely lucky to have learned from remarkably talented
scientists in the Bode group and who have taught me so much. Dr. Johannes Teichert, Dr. Michael
Binanzer, Dr Aaron Dumas, Dr. Thibaud Gerfaud and Dr. Ying-Ling Chiang, – I am very grateful not
only for the lessons you have taught but also for the friendship you have offered. I would like to
acknowledge Dr. Jessada Mahatthananchai, Dr. Hidetoshi Noda, Dr. Gabor Eros, who have always
found time for fruitful discussion.
My past lab mates from both F318 and F310 must be mentioned for the support when the
work was not going the right direction – Dr. Aaron Dumas, Dr. Thibaud Gerfaud, Dr. Ying-Ling Chiang,
Dr. Jessada Mahatthananchai, Dr. Trung Cao, Dr. Ivano Pusterla, Florian Rohrbacher, Sheng-Ying
Hsieh, Michael Luscher, Dr. Yoshifumi Aoki. The long hours in the lab would not be the same without
you!
I have been lucky to have good friends around who could offer a helping hand when needed
the most. Dr. Gabriel Schaefer and Dmitry Mazunin – thank you for valuable suggestions throughout
my research. I am lucky to call you both my friends!
Bode group is a remarkably fun place to work in and for that I have to thank Thibault
Harmand, Dr. Safwan Aroua, Benedikt Wanner, Thomas Wucherpfennig, Claudia Murar, Andre
Zwicky, Florian Rohrbacher and of course Dr. Ivano Pusterla for keeping the team spirit and “the fun”
at the highest of levels.
I have been lucky to have a chance to mentor very talented students Tobias Sandmeier and
Moritz Jackl. I am grateful for the job you guys have done which is partially reflected in this thesis but
most importantly for the successful knowledge exchange.
ETH is a great place to work not only because of its great infrastructure but mainly because of
the people who maintain the high level. To that end I would like to acknowledge Mario Kessinger
VII
without whom I, and possibly most of the students in the Bode group, would be completely lost. My
thanks also go to people who have made my work much easier – friendly Schalter ladies, and the
gentlemen from ETH NMR service, machine shop, mass spec lab and X-ray crystallography center.
I am certain that the Bode group will remain a remarkable place to work thanks to the
“younger” students who are doing an incredible job both in the lab and outside to maintain the high
team spirit – Gabor Boross, Simon Baldauf, Raphael Hofmann, Fumito Saito, Sizhou Liu, Iain Stepek,
Dino Wu, Yayi Wang – keep up the excellent work.
And last but not least I like to acknowledge all the unmentioned past and current members of
the Bode group who have made my studies in Switzerland so enjoyable.

Un visbeidzot es vēlos pateikties savai "imenei – mātei Ilgai Kreitusei un tēvam Aivaram
Kreitusam, kuri mani ir atbalstījuši šajā grūtaja ce'ā un kuru smagais darbs ir kalpojis par iedvesmu
turpināt un nepadoties. Paldies, saku arī māsai Ilzei Jakušai-Kreitusei ar vīru Jāni Jakušu-Kreitusu un
bērniem Demianu Jakušu-Kreitusu un Odriju Jakušu-Kreitusi. (imenei vienmēr jāturas kopā.
Es esmu pateicību parādā savam bakalaura darba vadītājam un draugam Profesoram Mārim
Turkam, kurš ir darījis 'oti daudz manā labā, un bez kura, visticamāk, es nekad nenonāktu Šveicē.

VIII
List of Publications and Presentations

Copyright Permission Notes
Additional manuscripts are in preparation

Parts of this dissertation are reproduced with permission from the publisher

1) M. K. Jackl, I. Kreituss, J. W. Bode, “Synthesis of tetrahydronaphthyridines from aldehydes
and HARP reagents via radical Pictet-Spengler Reactions.” Org. Lett., 2016, 18, 1713 – 1715.

Reprinted (adapted) with permission from above. Copyright (2016) American Chemical Society

2) B. Wanner, I.Kreituss, O. Gutierrez, M. C. Kozlowski, J. W. Bode, “Catalytic kinetic resolution
of disubstituted piperidines by enantioselective acylation: synthetic utility and mechanistic
insights.” J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11491 – 11497.

Reprinted (adapted) with permission from above. Copyright (2016) American Chemical Society

3) I. Kreituss, K-Y. Chen, S. H. Eitel, J.-M. Adam, G. Wuitschik, A. Fettes, J. W. Bode, “A robust,
recyclable resin for decagram scale resolution of (±)-mefloquine and other chiral N-
heterocycles.” Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1553 – 1556.

Wiley-VCH Verlag Gmbh & Co. KGaA Weinheim. License Number 3811870995053

4) I. Kreituss, Y. Murakami, M. Binanzer, J. W. Bode, “Kinetic resolution of N-Heterocycles with a
recyclable polymer-supported reagent.” Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10660 – 10663.
Wiley-VCH Verlag Gmbh & Co. KGaA Weinheim. License Number 3811871123067
5) S.-Y. Hsieh, M. Binanzer, I. Kreituss, J. W. Bode, “Expanded substrate scope and catalyst
optimization for the catalytic kinetic resolution of N-heterocycles.” Chem. Comm. 2012, 48,
8892 - 8894.

6) T. Gerfaud, Y.-L. Chiang, I. Kreituss, J. Russak, J. W. Bode, “Enantioselective,
chromatography-free synthesis of β3-amino acids with natural and unnatural side chains.” Org.
Process Res. Dev. 2012, 16, 687 – 696.
IX