alzheimer hastalarında dna polimorfizmi

80 Pages·2015·2.1 MB·Turkish

T.C
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ
CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ
NÖROLOJİ ANABİLİM DALI

ALZHEİMER HASTALARINDA DNA
POLİMORFİZMİ

UZMANLIK TEZİ

Dr. GÜLSÜN ERŞEN

TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Melda BOZLUOLCAY

İSTANBUL, 2015
i
ÖNSÖZ
Beş yılı doldurduğum bu hayat okulundan ayrılırken; bir yandan
öğrendiklerimle doldurduğum aklım ve kalbim ile birlikte tek başıma uçacak olmanın
sevincini, bir yandan da okulun ilk günü sınıfın kapısında ayak direten küçük bir kız
çocuğunun korkusunu taşıyorum.
Uzmanlık eğitimi süresince ilk günden itibaren hem mesleki birikimi hem hayat
tecrübesi ile her daim desteğini ve yardımını esirgemeyen, eğitmenliğin ötesinde bir
ağabey misali sevgi ve saygı duyduğum akıl hocam, Anabilim dalı başkanımız Sayın
Prof. Dr. Sabahattin Saip’e,
Uzun yıllar tez danışmanlığımı yapan ancak malesef bitirdiğimi göremeden
Cerrahpaşa bünyesinden ayrılmak zorunda kalan, yine de son noktayı koyana kadar her
daim desteğini ve yardımını esirgememiş olan, tanımaktan, öğrencisi olarak
yetişmekten büyük mutluluk ve onur duyduğum, gerek mesleki gerek kişisel her
adımımda koşa koşa kapısını çaldığım, Sayın Prof. Dr. Gökhan Erkol’a,
Uzmanlık eğitimim, klinik çalışmalarımız ve tezimin hazırlık süresinde mesleki
birikimi ve deneyimlerinden çokça faydalandığım, destek ve yardımlarını esirgemeyen
tez danışmanım Sayın Doç. Dr. Melda Bozluolcay’a,
Eğitim hayatım süresince beraber çalışma fırsatı bulabildiğim, Cerrahpaşa
Nöroloji’yi uzmanlık eğitimininin yanı sıra hem bir hayat okulu hem de bir yuva gibi
inşa eden, mesleki birikimlerine tezat bir mütevazilik, sıcakkanlılık ve fedakarlık ile
başladığım ilk günden beri ilmek ilmek beni hem daha iyi bir insan hem de daha
donanımlı bir nörolog olabilmem için işleyen ğimizin çalışan ve emekli tü ğerli
öğretim üyelerine,
Kontrol gurubu için hasta bulmamda bana güleryüzlerini hiç eksik etmeden canı
gönülden destek veren Geriatri Anabilim Dalı öğretim üyeleri Prof. Dr. Tanju Beğer ve
Prof. Dr. Deniz Suna Erdinçler, Uz. Dr. Alper Döventaş, Uz. Dr. Hakan Yavuzer, Uz.
Dr. Mehmet Yürüyen ve asistan arkadaşlarıma,
ii
ğ ş yükü ğmen hastalardan kan alma aşamasında beni asla geri
çevirmeyen ve tüm özverisi ve sıcakkanlılığı ile yardımcı olan Sayın Selma Tahberer ve
güleryüzü ile bu süreçte tüm desteğini esirgemeyen Müjgan Yami’ye,
Asistanlık süreci boyunca tanıma fırsatı bulduğum, birlikte çalışmış olmaktan
mutluluk duyduğum, tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma, başta emekli baş hemşiremiz
Sayın Berna Mandacı olmak üzere tüm hemşire arkadaşlarım, sağlık personeli ve
kliniğimizin tüm çalışanlarına,
Tezimin oluşturulmasında ve kan örneklerinin çalışılmasında her adımda
desteğini eksik etmeyen DETAE Moleküler Genetik Bölümü hocalarından Sayın Prof.
Dr. Sadrettin Pençe ve ekibine, özellikle tezimin istatistik çalışmalarına büyük emek
veren ve bu süreçte her daim desteğini ve yardımlarını eksik etmeyen Sayın Ozan
Tiryakioğlu’na
Tezimin hazırlık süresince laboratuvar çalışmalarına maddi destek veren
İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimine,
Bu süreçte sabrını esirgemeyen, hayatımın her adımında bana destek olan
aileme sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum.
Dr. Gülsün Erşen
iii
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ ............................................................................................................................. ii
İÇİNDEKİLER ................................................................................................................ iv
TABLOLAR LİSTESİ ..................................................................................................... vi
ŞEKİLLER LİSTESİ ...................................................................................................... vii
ÖZET ............................................................................................................................. viii
ABSTRACT ..................................................................................................................... ix
1.GİRİŞ ............................................................................................................................. 1
1.1. TANIM .................................................................................................................. 1
1.1.1. EPİDEMİYOLOJİ .......................................................................................... 1
1.1.2 PATOFİZYOLOJİ ........................................................................................... 2
1.1.3 TANI KRİTERLERİ ........................................................................................ 9
1.1.4 KLİNİK BULGULAR ................................................................................... 11
1.1.5 HAFİF KOGNİTİF BOZUKLUK (MCI) ...................................................... 22
1.1.6 PRE-KLİNİK ALZHEİMER HASTALIĞI ................................................... 24
1.1.7 BİYOBELİRTEÇLER ................................................................................... 26
1.1.4 RİSK FAKTÖRLERİ VE KORUYUCU FAKTÖRLER .............................. 30
1.2 ALZHEİMER HASTALIĞININ GENETİĞİ ...................................................... 38
1.2.1 TREM2 gen polimorfizmi ............................................................................. 43
1.2.2 CLU gen polimorfizmi ................................................................................... 45
1.2.3 BIN1 gen polimorfizmi .................................................................................. 46
2. AMAÇ ........................................................................................................................ 48
iv
3. METOD ...................................................................................................................... 49
4. VERİLER .................................................................................................................... 51
5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 58
6. SONUÇ ....................................................................................................................... 63
7. KAYNAKLAR ........................................................................................................... 64

v
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1: CDR ÖLÇEĞİ .................................................................................................. 18
Tablo 2 GLOBAL YIKIM ÖLÇEĞİ (GYÖ) ................................................................. 19
Tablo 3: Eğitimliler için Standardize edilmiş Mini Mental Test .................................... 21
Tablo 4: NIA-AA biyobelirteçler kullanılarak MCI subgruplaması .............................. 24
Tablo 5: Genotip tayininde kullanılan oligonükletoidler ................................................ 51

vi
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1: NIA-AA; Alzheimer Hastalığının gelişim süreci ............................................. 26
Şekil 2: Alzheimer Hastalığı Biyobelirteç Modeli ......................................................... 29
Şekil 3: Yöntemin şematik gösterimi .............................................................................. 49

vii
ÖZET
Demans, akut bilinç bozukluğu ve deliryum olmaksızın merkezi sinir sisteminin
hasarına bağlı gelişen, hastanın günlük yaşamını etkileyen, ilerleyici, en az iki kognitif
alanda yıkım ile seyreden semptomların klinik bütünlüğü durumunda konulan bir
tanıdır. Alzheimer hastalığı (AH) orta ve geç yaş popülasyonda ortaya çıkan, ilk olarak
kayıt belleğinin hasarlandığı ilerleyici demans tablosu ile karakterize nörodejeneratif bir
hastalıktır. AH yaklaşık olarak tüm demans vakalarının 70%’ini oluşturur. Başlangıç
yaşına bağlı olarak 65 yaşından önce ortaya çıkan vakalar erken başlangıçlı AH
(EBAH), 65 yaşıdan sonra ortaya çıkan vakalar geç başlangıçlı AH (GBAH) olmak
üzere ikiye ayrılır. EBAH vakaların1-5%’ini oluşturmakta iken GBAH vakaların
95%’iden sorumludur. EBAH’da sorumlu tutulan genlerin sporadik AH’nı
açıklamaktaki yetersizliğini takiben AH genetiği üzerinde yapılan çalışmalar sonucu
AH’nın poligenik multifaktöryel bir hastalık olduğu ortaya çıkmış ve AH’da rol
oynayan birçok SNP keşfedilmiştir. Bu çalışma tanımlanmış genetik faktörlerinin Türk
popülasyonunda GBAH ile ilişkisini taramak amacıyla yapılmış ve 37 AH ve 31 kontrol
vakasında TREM2, BIN1 ve CLU genlerine ait seçilmiş SNP’ler çalışılmıştır. TREM2
geninin rs75932628 polimorfizmi literatüre uygun olarak bizim çalışmamızda da artmış
GBAH riski ile ilişkili olarak bulunmuştur. Daha geniş bir popülasyonu ile çalışılması
durumunda “T” alleline sahip olmanın tahmini riski arttırdığı gösterilebilir. CLU
geninin rs9331896 polimorfizminin de literatüre uygun olarak GBAH’dan koruyucu
genetik faktör olarak rol oynadığı bulunmuştur. BIN1 geninin rs744373 polimorfizmi
ile GBAH arasında ilişki bulunamamıştır. Literatürde APOE’den sonra ikinci risk
faktörü olarak anılan bu genin birden çok polimorfizmi daha geniş bir Türk
popülasyonu ile çalışılırsa anlamlı sonuçlar elde edilebilir.

viii
ABSTRACT
Dementia is a progressive neurodegenerative process leading to progressive
decline in at least two cognitive domains leading to inability to perform daily activities.
Alzheimer disease (AD) is a form of dementia that first affects short term memory and
is seen in adult and elderly population. AD is %70 of all the dementia cases. It can be
classified as early onset AD (EOAD) which is diagnosed before the age of 65 and late
onset AD (LOAD) which is diagnosed after the age of 65. EOAD is responsible for %1-
5 of AD and LOAD is responsible for %95 of AD cases. Their genetic risk factors are
also different. To our knowledge today; AD is a multifactorial polygenetic disease in
which many single nucleotide polymorphisms (SNPs) are discovered as genetic risk
factors. In this study we aimed to identify the relationship between Turkish population
and 3 SNPs of 3 known genetic origins related to LOAD (TREM2, BIN1 and CLU) by
testing 37 AD diagnosed and 31 control cases blood samples. We found that
rs75932628 polymorphism of TREM2 gene is a statistically meaningful risk factor for
AD and rs9331896 polymorphism of CLU gene is a statistically meaningful protective
genetic SNP from AD.We found no statistically meaningful relationship with rs744373
polymorphism of BIN1 gene and AD. We can conclude that if these SNPs are studied
with larger AD samples, the results will be more accurate and representative of Turkish
population.

ix
1.GİRİŞ
1.1. TANIM
Demans akut bilinç bozukluğu veya deliryum olmaksızın merkezi sinir
sisteminin hasarına bağlı gelişen, hastanın günlük yaşamını etkileyen ilerleyici en az iki
kognitif alanda yıkım ile seyreden semptomların klinik bütünlüğü durumunda konulan
bir tanıdır. Alzheimer hastalığı (AH) orta ve geç yaş popülasyonda ortaya çıkan, ilk
olarak kayıt belleğinin hasarlandığı ilerleyici demans tablosu ile karakterize
nörodejeneratif bir hastalıktır.
1.1.1. EPİDEMİYOLOJİ
AH yaklaşık olarak tüm demans vakalarının %70’ini oluşturur. AH insidansı yaş
ile korele olarak her 5-10 yılda bir iki katına çıkar. 65-69 yaş, 70-74 yaş, 77-79 yaş, 80-
84 yaş aralığındaki popülasyona ve 85’den daha yaşlı popülasyona baktığımızda AH
insidansının tahmini olarak sırasıyla %0,6, %1,0, %2,0, %3,3, %8,4 olacak şekilde
arttığı hesaplanmıştır. Prevelans da yaş ile korele olarak artmakta 65-74 yaş arasında
%3 iken 85 yaş ve üstü kişilerde %50’ye çıkmaktadır (1). Başlangıç yaşına bağlı olarak
65 yaşından önce ortaya çıkan vakalar erken başlangıçlı AH (EBAH), 65 yaşıdan sonra
ortaya çıkan vakalar geç başlangıçlı AH (GBAH) olmak üzere ikiye ayrılır. EBAH
vakaların %1-5’ini oluşturmakta iken GBAH vakaların %95’inden sorumludur. Klinik
olarak bu iki grubu birbirinden ayırmak zor olmakla birlikte genellikle EBAH daha hızlı
bir seyir ve mendelyen kalıtım ile ilişkilendirilmiştir. AH’nin diğer risk faktörleri
arasında yaş başlı başına en önemli faktörlerden biridir. Yaşam süresinin uzaması ile
birlikte ileri yaşdaki popülasyonun artacak olduğu hesaba katıldığında sadece ABD’de
2000 yılında 35 milyon olan 65 yaş üstü popülasyonun 2030 yılında 71 milyona
çıkacağı öngörülmektedir. Dünya çapında bakıldığında 2000 yılında 420 milyon olan bu
sayının 2030 yılında 973 milyona ulaşacağı düşünülmektedir. 2010 yılında dünya
çapında 25 milyon AH hastası olduğu hesaplanmıştır. Sadece ABD’de 2007 yılında 5
milyon AH hastası mevcut iken bu sayının ABD’de 2050 yılında 13 milyona çıkacağı
öngörülmektedir.(2) Türkiye popülasyonuna yönelik ülke genelinde çalışmalar
bulunmamaktadır. 2008 yılında İstanbul’un Kadıköy ilçesinde gerçekleştirilen 1019
kişinin dahil edildiği Türkiye Alzhemier Hastalığı Prevalansı Çalışması’nda yaş
üzerindekiler arasında AH prevalansının %11 olduğu ve mevcut katılımın kısıtlı
1