Allgemeine und spezielle Beiträge zur nucleophilen Acyl-Transfer-Katalyse

275 Pages·2008·3.64 MB·German

by  Ingmar Held

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades
der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Ludwig-Maximilians-Universität München

Allgemeine und spezielle Beiträge zur
nucleophilen Acyl-Transfer-Katalyse

von
Ingmar Held
aus
Bückeburg

2007
Erklärung

Diese Dissertation wurde im Sinne von § 13 Abs. 3 bzw. 4 der Promotionsordnung vom
29. Januar 1998 von Prof. Dr. Hendrik Zipse betreut.

Ehrenwörtliche Versicherung

Diese Dissertation wurde selbständig, ohne unerlaubte Hilfe erarbeitet.

München, den 02.08.2007

Ingmar Held

Dissertation eingereicht am: 02.08. 2007
1. Gutachter: Prof. Dr. H. Zipse
2. Gutachter: Prof. Dr. H. Mayr
Tag der Disputation 28.11. 2007
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von März 2004 bis Juli 2007 am Department
Chemie und Biochemie der Ludwig-Maximilians-Universität München unter der Anleitung
von Herrn Prof. Dr. Hendrik Zipse durchgeführt.
Meinen Eltern
Teile dieser Dissertation sind veröffentlicht in:

The Stability of Acylpyridinium Cations and Their Relation to the Catalytic Activity of
Pyridine Bases. I. Held, A. Villinger, H. Zipse, Synthesis 2005, 1425 - 1430.

The DMAP-Catalyzed Acetylation of Alcohols - A Mechanistic Study (DMAP = 4-
(Dimethylamino)pyridine). S. Xu, I. Held, B. Kempf, H. Mayr, W. Steglich, H. Zipse,
Chem. Eur. J. 2005, 11, 4751 - 4757.

Stacking Interactions as the Principal Design Element in Acyl-Transfer Catalysts. Y.
Wei, I. Held, H. Zipse, Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 4223 - 4230.

Modular Design of Pyridine-Based Acyl-Transfer Catalysts. I. Held, S. Xu, H. Zipse,
Synthesis 2007, 1185 - 1196.

Patentanmeldung:

Modular Design of Pyridine-Based Acyl-Transfer Catalysts, I. Held, H. Zipse, 10 2006
057 580.6, 06.12.2006.
Danksagung

Meinem Doktorvater Prof. Dr. Hendrik Zipse danke ich für die Überlassung dieses interes-
santen Forschungsthemas, das in mich gesetzte Vertrauen, sein stetes Interesse und seine Dis-
kussionsbereitschaft über wissenschaftliche Aspekte dieser Arbeit und unwissenschaftliche
und humoristische Aspekte des Lebens.

Herrn Prof. Dr. Herbert Mayr danke ich für die freundliche Übernahme des Zweitgutachtens.

Danken möchte ich auch den Mitarbeitern der analytischen Abteilung am Department Chemie
der Ludwig-Maximilians-Universität München. Mein ganz besonderer Dank geht hier vor
allem an Herrn Dr. David S. Stephenson für die Aufnahme von Tieftemperaturmessungen,
sowie kinetischen Messungen und vielen 2D-NMR-Spektren. Mein Dank gilt auch Frau
Claudia Dubler für Aufnahme vieler 2D-NMR-Spektren.

Herrn Dr. Peter Mayer danke ich für die Durchführung zahlreicher Kristallstrukturanalysen.

Meinem ehemaligen Kollegen Dr. Christian Fischer danke ich herzlich für die tolle Arbeits-
atmosphäre und viele interessante Diskussionen. Seine organisierte und ordentliche Arbeits-
weise werden mir immer ein Vorbild sein. Ebenfalls bedanke ich mich bei Dr. Harald
Steininger für viele humorvolle Gespräche.

Mein besonderer Dank gilt weiter all denjenigen die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen
haben:

Herrn Dr. G. Nahari Sastry „for to be very strange”. Frau Yin Wei für die gute Zusammenar-
beit und viele interessante Diskussionen. Frau Anna Katharina Probst für die gute Verpfle-
gung und die tatkräftige Unterstützung im Labor. Meinen Forschungspraktikanten Herren
Alexander Villinger, Frank Roberts, Alexander Penger, Xaver Wurzenberger, Philipp von den
Hoff und Aleksandar Vaneski sowie Frau Felicia Wagner. Meinen Kollegen Dr. Michael
Zöllinger, Georg Mader, Andi Stanzel, Christoph Pöverlein, Martin Westermaier sowie Julia
Fleckenstein für die kritische Durchsicht des Manuskripts.
„Vorhersagen sind schwierig, besonders wenn sie die Zukunft betreffen.“

Karl Valentin
i

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung 1

2. Mechanistische Aspekte der DMAP katalysierten Acetylierung von Alkoholen 2
2.1 Einleitung 2
2.2 Dichtefunktionalstudie zum DMAP-katalysierten Reaktionspfad am
Modellsystem Acetanhydrid und tert-Butanol 5
2.3 Kinetische Messungen 8

3. „In-Silico“-Benchmark 12
3.1 Einleitung 12
3.2 Bisher bekannte Rationalisierungsversuche der katalytischen Aktivität
verschiedener Pyridine 14
3.3 Berechnung der relativen Acylierungsenthalpien 17
3.4 Diskussion der Ergebnisse 30
3.5 Zielmoleküle 40

4. Synthese der getesteten Zielverbindungen 43
4.1 Synthese von 6,6-Tricycloaminopyridin (TCAP, 41) 43
4.2 Derivatisierungsversuche von 6,6-Tricycloaminopyridin (TCAP, 41) 48
4.2.1 Deprotonierungsversuche von 6,6-Tricycloaminopyridin 48
4.2.2 Variation der Michael-Akzeptoren in der
Heck-Kupplungs- Reaktion 49
4.2.3 Syntheseversuche zur radikalische Cyclisierung über PTOC-Ester 51
4.3 Synthese der Pyrido[3,4-b]pyrazine-Derivate 54
4.3.1 Synthese der Tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin 76 und 81 54
4.3.2 Synthese des Octahydropyrido[3,4-b]chinoxalin rac-97 56
4.3.3 Synthese des Octahydropyrido[3,4-b]chinoxalin rac-131 60
4.3.4 Synthese des 2,3-Diphenyl-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin rac-140 62
4.4 Synthese der (4-Pyridyl)guanidine 66
4.5 Synthese der Triarylamine 71
ii

5. Messung der katalytischen Effizienz 74
5.1 Einleitung 74
5.2 Messung und Auswertung des Steglich-Experiments 74
5.3 Katalytische Effizienz der 3,4-Diaminopyridin-Derivate 79
5.3.1 Diskussion der Halbwertszeiten der Acetylierung von Alkohol 21 79
5.4 Vergleich der katalytischen Effizienz mit den relativen
Acetylierungsenthalpien 82
5.5 Messung der Halbwertszeiten von Isobuttersäureester 167 82
5.6 Katalytische Effizienz der (4-Pyridyl)guanidine 84
5.7 Vergleich der katalytischen Effizienz mit den relativen
Acetylierungsenthalpien 86
5.8 Rationalisierungsversuche der hohen katalytischen Effizienz der
3,4-Diaminopyridin-Derivate 87
5.9. Katalytische Effizienz der Triarylamine und des Imidazopyridins 91
5.10 Katalytische Effizienz des Fu-Katalysators 171 92
5.11 Katalytische Effizienz des Iminophosphorans 99 93

6. Domino-Katalyse in der direkten Umwandlung von Carbonsäuren
zum Ester 94
6.1 Einleitung 94
6.2 Reaktionsmechanismus 95
6.3 Umsatzverfolgung der Veresterung von Isobuttersäure mit tert-Butanol 101
6.4 Anwendung des optimierten Reaktionsprotokolls 104
6.5 Synthese von Benzylestern 106
6.6 Grenzen des Verfahrens 108
6.7 Schlussfolgerung 109

7. Zusammenfassung 110

8. Experimenteller Teil 113
8.1 Allgemeine Arbeitstechniken 113
8.1.1 Chromatographie 113
8.1.2 Trocknen von Lösungsmitteln und Reagenzien 113
iii
8.1.3 Analytische Methoden 114
8.1.4 Infrarotspektroskopie 114
8.1.5 Massenspektroskopie 114
8.2 Arbeitsvorschriften zur Synthese der Katalysatoren 115
8.2.1 Arbeitsvorschriften zur Synthese der Pyrido[3,4-b]pyrazin-Derivate 115
8.2.2 Arbeitsvorschriften zur Synthese der Octahydro[3,4-b]chinoxaline 129
8.2.3 Synthese der (4-Pyridyl)guanidin-Derivate 139
8.2.4 Arbeitsvorschriften zur Synthese von TCAP und
4-Aminopyridin-Derivaten 154
8.2.5 Arbeitsvorschriften zur Synthese der Triarylamine 163
8.2.6 Arbeitsvorschriften zur Synthese von Estern 169

9. Umsatzverfolgung 180
9.1 Allgemeine Arbeitsmethoden 180
9.2 Allgemeine Durchführung zu den Reaktivitätsexperimenten 180
9.2.1 Probenvorbereitung und Kinetikmessung mit
Acetanhydrid (A) 181
9.2.2 Probenvorbereitung und Kinetikmessung für
Isobuttersäureanhydrid (B) 181
9.3 Messung der Halbwertszeiten der Veresterung von Boc O-aktivierten
2
Carbonsäuren 181
9.4 Fitten der Edukte, Intermediate und Produkte der Veresterung von
Isobuttersäure (177) mit tert-Butanol (178) 182
9.5 Umsatzgrafiken 183
9.5.1 Umsatzgrafiken aus der NMR-Testreaktion 183
9.5.2 Umsatzgrafiken aus der Veresterung von
Boc O-aktivierten Carbonsäuren 194
2
9.6 Integraltabellen 196

10. Kristallographischer Anhang 216
11. „In-Silico“-Benchmark-Anhang 241
Abkürzungsverzeichnis 262
Lebenslauf 264